楊蓮花綜述 陳星華審校

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(Sodium-glucose Cotransporter 2，SGLT2)抑制劑是近年來新研制出的治療糖尿病及其并發(fā)癥的新型藥物，主要通過增加尿液葡萄糖的排泄來降低血糖濃度。近期研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑對糖尿病心血管和腎臟并發(fā)癥[1-3]、延緩慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease，CKD)的進展[4,5]均有較多保護作用，而且其心臟、腎臟保護作用獨立于降糖作用之外[6]。已經(jīng)有將SGLT2抑制劑用于非糖尿病CKD的臨床研究，只是臨床研究及基礎(chǔ)研究較少，部分研究仍在進行中。本綜述重點分析SGLT2抑制劑在非糖尿病CKD中腎臟保護作用的可能機制，以及這些藥物對當前CKD發(fā)病機制及治療理念的影響。

1 SGLT2抑制劑的分類

從2012年開始，達格列凈開始獲批用于2型糖尿病患者的降糖藥物，隨后更多的SGLT2抑制劑廣泛用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療。目前經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市的還有坎格列凈和恩格列凈，另外還有其它類似藥物如伊格列凈、托格列凈和魯格列凈在日本批準上市。近年來關(guān)于該類藥物降糖外機制的研究報道很多，包括改善胰島素抵抗、減重、降壓、心血管獲益等，提示該類藥物具有多種作用。不同種類的SLGT2抑制劑的藥理作用如半衰期、生物利用度、體內(nèi)分布容積、血漿蛋白結(jié)合率、代謝排泄途徑等有所區(qū)別?？ǜ窳袃簟⑦_格列凈、恩格列凈、埃格列凈半衰期都在12h左右，所以臨床上可以每日一次給藥；埃格列凈口服生物利用度最高，達100%，其余藥物大于60%。四種SLGT2抑制劑的血漿分布容積、血漿蛋白結(jié)合率都比較接近，均為肝臟代謝、腎臟排泄。對于SGLT1的選擇性，卡格列凈選擇性稍低，約250倍，其余三種藥物對SGLT1的選擇性都較高，超過1 000倍，具體見表1[7]。

表1 不同SLGT2抑制劑關(guān)鍵藥理學特征的比較

2 SGLT2在腎臟的表達及其疾病狀態(tài)下的表達改變

腎臟的近端腎小管上皮細胞將原尿中葡萄糖重吸收到血液，從而維持機體內(nèi)葡萄糖的穩(wěn)態(tài)。葡萄糖的重吸收通過腎小管上皮細胞上的SGLT來完成的，其中SGLT2表達于近端腎小管上皮細胞的S1，介導近90%濾過葡萄糖的重吸收；SGLT1表達于近端腎小管上皮細胞的S3段，介導10%的葡萄糖的重吸收[8,9]。SGLT1和SGLT2分別由664和672氨基酸構(gòu)成，它們具有相似的蛋白結(jié)構(gòu)[10]。 SGLT2抑制劑的利鈉效應修復腎臟管球反饋[11]，引起入球小動脈收縮，從而具有獨立于降低HbA1c和體重之外的腎臟保護作用，減輕腎小球內(nèi)高壓[12]和蛋白尿[13,14]。

研究顯示糖尿病腎臟疾病患者腎臟SGLT2 mRNA表達水平較正常對照組、腎小球腎炎患者組均降低，而不同類型的腎小球腎炎患者腎臟SGLT2 mRNA表達水平無明顯差異。腎小管SGLT2 mRNA表達水平與腎小球濾過率、HbA1c均呈正相關(guān)(r=0.33和0.34，P<0.05)，與腎間質(zhì)纖維化呈負相關(guān)(r=-0.21,P<0.05)[15]。另外一項研究也顯示局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)患者腎臟SGLT2 mRNA表達水平較正常對照組下降[16]。這些研究均提示SGLT2 mRNA表達水平與腎臟功能有一定相關(guān)性。

3 SGLT2抑制劑治療非糖尿病CKD的理論依據(jù)

Komoroski等[17]觀察健康志愿者口服不同劑量(2.5—100.0mg/天)的SLGT2抑制劑達格列凈，評估藥物的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學，結(jié)果發(fā)現(xiàn)20.0—50.0mg/天的給藥劑量發(fā)揮了接近最大的SLGT2抑制作用且其作用可持續(xù)24h，適合每天一次給藥；高劑量SGLT2抑制劑有誘發(fā)低血糖的風險極低，可以用于非糖尿病患者。有學者擔心SGLT2抑制劑可以促進葡萄糖透過尿液排出體外，導致容量丟失，是否會激活系統(tǒng)及腎內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，針對這一問題，有試驗結(jié)果證實5/6腎切除誘導的CKD動物模型長期使用SGLT2抑制劑，發(fā)現(xiàn)并不引起全身及腎臟局部RAAS的激活[18]。

CKD 時患者腎單位丟失，殘存腎小球內(nèi)高壓力，進而出現(xiàn)蛋白尿、腎小球硬化?？v觀近年來臨床試驗中SGLT2抑制劑所展現(xiàn)出的腎臟保護作用，可以推測部分腎臟疾病可從SGLT2抑制劑的治療中獲益，比如肥胖相關(guān)CKD、良性小動脈性腎硬化癥、FSGS[19]。肥胖相關(guān)CKD的發(fā)病機制為腎臟血流動力學改變，腎入球小動脈的擴張帶來的腎血漿流量增加、GFR增加、腎小球高濾過[20]。SGLT2抑制劑可以通過收縮腎小球入球小動脈減輕腎臟高濾過[11,21]，通過促進葡萄糖排出，減少熱量，從而帶來體重下降，這些都是肥胖相關(guān)CKD的治療目標。臨床試驗已經(jīng)證實卡格列凈可以降低不伴糖尿病的肥胖患者的體重，減輕體重的效果與卡格列凈呈劑量依賴性，且不同劑量組均無明顯不良反應[22]。良性小動脈性腎硬化癥的發(fā)病機制部分歸因于高血壓引起的動脈僵硬，導致腎臟血流量增加，而SGLT2抑制劑能改善動脈僵硬度，降低腎小球球內(nèi)壓，延緩腎臟疾病進展[23]。

FSGS和IgA腎病也可能從SLGT2抑制劑的治療中獲益，因為這些腎小球腎炎相關(guān)的CKD，大多會出現(xiàn)蛋白尿和高血壓。大部分FSGS和IgA腎病對RAAS抑制劑治療有效，但并不是所有的患者都有效。RAAS抑制劑與SLGT2抑制劑作用機制不完全相同，RAAS抑制劑主要通過拮抗AngII誘導的出球小動脈收縮。而SLGT2抑制劑通過激活腎小球-腎小管球管反饋，降低腎小球內(nèi)高壓力。因此SLGT2抑制劑在某些時候可以作為RAAS抑制劑的一種替代治療方案，或者在一種RAAS抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)用SLGT2抑制劑，從而進一步延緩CKD的進展[19]。

4 SGLT2抑制劑在非糖尿病CKD中的應用

4.1 SGLT2抑制劑在IgA腎病中的應用

DAPA-CKD[4]研究納入了4 304例CKD2-4期患者，其中270例IgA腎病患者入選，占總研究人群的6%，Wheeler等[24]對這270例IgA腎病患者進行亞組分析，所有IgA腎病患者被隨機分為達格列凈組(n=137)和安慰劑組(n=133)，平均隨訪時間為2.1年，將患者eGFR下降≥50%、或者進展到終末期腎臟疾病(ESRD)、腎臟疾病相關(guān)的或者心血管疾病相關(guān)的死亡設(shè)為主要終點?；颊咂骄挲g為51.2歲，平均eGFR為43.8ml/min / 1.73m2，尿白蛋白/肌酐比值的中位數(shù)為900mg/g。達到主要終點患者達格列凈治療組6例(4%)，安慰劑組有20例(15%)(風險比為0.29，95%的置信區(qū)間為0.12-0.73)。達格列凈組和安慰劑組eGFR下降的平均速率分別為-3.54ml/min/1.73m2/年和-4.70ml/min/1.73m2/年。達格列凈組較安慰劑組尿白蛋白/肌酐比值降低了26%，兩組患者導致停藥的不良事件發(fā)生率相似，且達格列凈組的嚴重不良事件較少。以上結(jié)果提示對于IgA腎病患者，達格列凈治療可降低患者CKD進展的風險，并且具有良好的安全性。

4.2 SGLT2抑制劑在FSGS腎病中的應用

一項研究在RAAS抑制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合應用SGLT2抑制劑治療FSGS患者，與單用RAAS抑制劑對照組進行比較，觀察兩組患者尿蛋白定量、腎功能的變化[16]。結(jié)果顯示在RAAS抑制劑的基礎(chǔ)上加用SGLT2抑制劑可以促進患者的尿糖排泄，但是對患者蛋白尿、腎功能的變化無明顯影響，兩組無統(tǒng)計學差異。根據(jù)患者蛋白尿的程度不同，進一步行亞組分析顯示，對蛋白尿中位值以下的FSGS患者(24h尿蛋白定量<1.89g)，在RAAS抑制劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合應用SGLT2抑制劑較單用RAAS抑制劑可以更好地降低患者蛋白尿。

4.3 SGLT2抑制劑在CKD動物模型中的應用

Yamato等[25]構(gòu)建腺嘌呤飲食誘導CKD小鼠模型，4周后CKD小鼠血清肌酐上升，腎間質(zhì)纖維化，經(jīng)SGLT2抑制劑依格列凈(0.03或0.1mg/kg/天)治療，兩種劑量均明顯降低小鼠血清肌酐水平，腎臟形態(tài)學得到改變，病變減輕，但依格列凈治療不降低小鼠血漿葡萄糖水平，表明SGLT2抑制劑可能延緩非糖尿病CKD的腎臟疾病進展。

5 總結(jié)和展望

根據(jù)近年來SGLT2抑制劑在糖尿病及其并發(fā)癥、CKD中的應用結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其能延緩伴蛋白尿的糖尿病和非糖尿病CKD患者的疾病進展，是CKD治療史上里程牌式的發(fā)現(xiàn)，將會更改CKD的治療理念，對CKD的治療提供新的治療手段[26]。(1)對于CKD不伴糖尿病患者，既往控制其心血管并發(fā)癥的策略為使用RAAS抑制劑，控制血壓、血脂、貧血等[27]，而將來的治療策略可能在現(xiàn)有的一線治療基礎(chǔ)上加用SGLT2抑制劑[28]。既往延緩腎臟疾病進展的主要措施為RAAS抑制劑、碳酸氫鹽的使用，以及減少腎毒性藥物的應用[27]，將來的治療手段會在現(xiàn)有基礎(chǔ)上加用SGLT2抑制劑[28]。同時在CKD進展機制的研究方面，SGLT2激活效應引起的疾病進展將會成為CKD進展的上游核心機制[26]。(2)IgA腎病的治療：既往指南均建議所有患者均應接受RAAS抑制劑治療，對于快速進展的IgA腎病，建議加用免疫抑制劑[29]。將來的指南可能會建議患者在RAAS抑制劑的治療基礎(chǔ)上加用SGLT2抑制劑[26]。SGLT2驅(qū)動的IgA腎病進展可能是該疾病導致CKD進展的核心機制。(3)伴有FSGS樣改變的足細胞?。杭韧芯孔C實免疫介導的足細胞損傷是導致CKD發(fā)生的重要發(fā)病機制[30]；現(xiàn)有的研究顯示SGLT2抑制劑對FSGS有效[31]，反過來也將證明SGLT2在CKD慢性化進展中發(fā)揮重要作用。目前RAAS抑制劑為非糖尿病CKD患者的一線治療，將來的指南可能將RAAS抑制劑與SGLT2抑制劑共同作為該類疾病的一線治療藥物[28]，以及將蛋白尿作為當前階段的治療重點和研究終點。

?