孫 婷綜述 李 艷審校

近年來，抑郁癥的患病率有逐年上升的趨勢，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)顯示[1]，全球有超過3.5億人罹患抑郁癥，近十年來抑郁癥患者增速約18%，截至2017年，中國有超過5 400萬人患有抑郁癥，其中女性平均發(fā)病率為65%，男性平均發(fā)病率為35%，且67%的抑郁癥患者超過35歲，但接受治療的患者不足7%。在抑郁癥患者中，與男性相比，女性抑郁發(fā)作持續(xù)時間更長，復(fù)發(fā)頻率更高[2]，且女性抑郁癥主要發(fā)生在圍絕經(jīng)期和月經(jīng)周期的低雌激素階段，在此階段內(nèi)，雌激素降低，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能失調(diào)，患者的情緒和認知功能會降低，海馬的體積及海馬區(qū)域的活動也會顯著的減少，抑郁癥風險增大[3]。

雖然大量的學(xué)說或假說已被廣泛用于解釋抑郁癥病因的分子機制，但目前關(guān)于抑郁癥發(fā)生的其它機制，尤其是雌激素相關(guān)的絕經(jīng)期女性抑郁癥發(fā)生的機制仍然只有部分的了解，本文針對雌激素對絕經(jīng)期女性抑郁癥的影響及發(fā)生發(fā)展機制的關(guān)系作如下綜述。

1 雌激素的抗抑郁作用

雌激素是一類具有神經(jīng)保護作用的甾體激素，屬于性類固醇激素，主要由雌性動物的卵巢分泌。除了在生殖系統(tǒng)中具有重要作用外，雌激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動及發(fā)育中也必不可少，與記憶、學(xué)習(xí)及行為活動緊密相關(guān)[4]。生理性雌激素主要包括雌酮(E1)，雌二醇(E2)、雌三醇(E3)三種形式,其中E2活性最強，且在絕經(jīng)過渡期迅速下降。E2的下降與大腦的一些變化有關(guān)，包括認知變化、對睡眠的影響和對情緒的影響，這些作用已在嚙齒動物和非人類的臨床前模型中得到證實[5]。李曉曉等[6]對圍絕經(jīng)期大鼠的研究表明，外源性補充E2可以改善去卵巢大鼠的行為學(xué)，改變腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，海馬神經(jīng)元的數(shù)量，從而發(fā)揮抗抑郁作用。來自王小云等[7]的臨床研究表明,更年期抑郁癥患者血清雌激素水平低于健康對照組，提示更年期抑郁癥患者出現(xiàn)的抑郁癥狀可能與雌激素水平下降有關(guān)。此外，Ha等[8]報道，長期使用雌激素可減少衰老過程中腦白質(zhì)丟失，提示雌激素對老年女性的海馬區(qū)及其它重要腦區(qū)具有神經(jīng)保護作用。

絕經(jīng)后女性抑郁癥的發(fā)生亦與雌激素水平波動密切相關(guān)。有研究[9]報道，血清E1和E2水平與絕經(jīng)后老年女性的焦慮及抑郁評分呈負相關(guān)，且血清 E2 水平與郁抑癥等級呈非線性關(guān)系，似乎呈閾值效應(yīng)。Shaukat等[10]對42例女性抑郁癥患者的研究顯示，外源性補充雌激素能夠有效地改善圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性的抑郁癥狀。

2 雌激素抗抑郁作用的機制研究

在正常腦的老化過程中，有許多系統(tǒng)發(fā)生了變化，其中較多系統(tǒng)顯示出與E2的相互作用，特別是多巴胺能系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，而這些系統(tǒng)對大腦認知功能至關(guān)重要。雌激素可能通過此類系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用，也可能通過直接的神經(jīng)保護作用緩解抑郁癥的發(fā)生[11]。

2.1 雌激素通過雌激素受體(ER)發(fā)揮抗抑郁作用

神經(jīng)系統(tǒng)是雌激素作用的主要靶系統(tǒng)，雌激素與其受體結(jié)合后可影響神經(jīng)元的活化和凋亡、神經(jīng)元的電生理特性、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成及調(diào)控cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-BDNF信號通路等機制，調(diào)節(jié)大腦的結(jié)構(gòu)和功能而具有神經(jīng)保護作用[6]。雌激素受體包括經(jīng)典雌激素受體ERα、ERβ和非經(jīng)典雌激素受體G蛋白偶聯(lián)受體(GPER)、G(q蛋白偶聯(lián)的膜雌激素受體(Gq-mER)。經(jīng)典和非經(jīng)典雌激素受體都參與E2的神經(jīng)保護作用，包括激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1(ERK 1)-ERK 2和PI3K神經(jīng)保護信號，以及抑制促凋亡的JUN氨基末端激酶(JNK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，已有研究表明ERα、ERβ、GPER和Gq-mER的選擇性激動劑可模仿E2在體內(nèi)和體外的神經(jīng)保護作用，并可以被雌激素受體拮抗劑、雌激素受體沉默和雌激素受體敲除阻斷[12]。

此外，有研究報道，雌激素可能通過ERα及CRH(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素)神經(jīng)元共區(qū)域化直接影響CRH水平,進而影響HPA軸導(dǎo)致抑郁[13]。ERα基因rs9340799和rs2234693的多態(tài)性與老年女性的情景記憶、憤怒情緒以及焦慮抑郁有關(guān)，且ERα基因rs9340799多態(tài)性可能影響抑郁癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸[14]。另外，動物研究表明, 雌性小鼠和大鼠腦中的ERβ可促進神經(jīng)生發(fā), 調(diào)節(jié)機體對應(yīng)激反應(yīng)的敏感性及神經(jīng)內(nèi)分泌改變, 進而減少抑郁樣行為[15]，支持雌激素與雌激素受體相互作用從而影響抑郁癥的理論。

2.2 雌激素通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗抑郁作用

“神經(jīng)遞質(zhì)假說”近年來已成為解釋抑郁癥發(fā)病機制的里程碑式假說，雌激素與神經(jīng)遞質(zhì)間相互作用的研究也層出不窮。雌激素對神經(jīng)遞質(zhì)的影響主要包括以下幾個方面：①雌激素可增加中縫背核中5-羥色胺(5-HT)的合成，5-HT通過5-HT受體(5-HTA)發(fā)揮情緒調(diào)節(jié)作用，其中5-HT1A受體激活后具有抗抑郁及抗焦慮作用[10]。另外，5-HT的調(diào)節(jié)功能存在性別差異，女性在經(jīng)前期、圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后易出現(xiàn)抑郁，此階段內(nèi)5-HT反應(yīng)性降低，E2治療后5-HT反應(yīng)性恢復(fù)[16]。雖然E2單獨作為抗抑郁藥物在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后抑郁癥中的研究結(jié)果不一致，但雌激素-5-HT相互作用可能通過5-HT能系統(tǒng)的認知和情緒調(diào)節(jié)功能影響抑郁癥狀。②雌激素可能通過與膽堿能系統(tǒng)的相互作用調(diào)節(jié)認知功能進而影響抑郁。卵巢切除動物的雌激素替代抵消了膽堿能拮抗劑對空間學(xué)習(xí)和記憶的負面影響。對絕經(jīng)后婦女的研究同樣表明，雌激素替代物可以防止膽堿能拮抗作用后的言語工作記憶、情節(jié)記憶、學(xué)習(xí)和注意力受損[17]。然而，雌激素的有益作用僅在膽堿能系統(tǒng)相對完整的動物中可見，這表明雌激素通過調(diào)節(jié)膽堿能功能，而不是通過單獨的平行機制起作用。③雌激素能影響多巴胺(DA)的代謝，促進DA的合成和釋放，并能上調(diào)DA受體的表達和功能，雌激素可通過對DA的影響發(fā)揮抗抑郁作用。有研究表明，慢性E2治療可增加紋狀體和伏隔核中的D2受體密度，而紋狀體D2 mRNA水平保持不變，表明E2可通過非基因組作用調(diào)節(jié)D2受體的密度[18]。另外，F(xiàn)ield等[19]通過雌性大鼠卵巢摘除構(gòu)建圍絕經(jīng)期抑郁模型，并發(fā)現(xiàn)與未去卵巢大鼠相比，去卵巢大鼠紋狀體DA含量顯著降低，證明了雌激素可以增加紋狀體DA的含量，甚至可以增加下丘腦和垂體前葉內(nèi)DA的釋放進而緩解抑郁癥狀。

2.3 雌激素通過影響HPA軸發(fā)揮抗抑郁作用

HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的一個重要組成部分，參與急慢性應(yīng)激反應(yīng)，在抑郁癥的病理生理中也具有重要作用。正常情況系，HPA軸可維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)；在抑郁癥和慢性應(yīng)激狀態(tài)下，HPA軸過度活躍，下丘腦和垂體糖皮質(zhì)激素受體(GR)表達降低導(dǎo)致負反饋調(diào)節(jié)脫敏，進而導(dǎo)致HPA軸的過度激活糖皮質(zhì)激素(GC)分泌的持續(xù)增加，致腎上腺肥大和皮質(zhì)醇(COR)分泌增多[20]；而E2可通過HPA軸上調(diào)GR，降低血漿COR水平，從而減輕焦慮和抑郁樣行為[21]。另外，HPA功能改變在女性抑郁癥的病因中可能尤為重要。皮質(zhì)醇對壓力反應(yīng)確實表現(xiàn)出性別差異，并且它會因月經(jīng)周期和懷孕而改變，在月經(jīng)周期的低雌激素階段，女性在急性心理社會應(yīng)激期間表現(xiàn)出更大的負面情緒反應(yīng)和更少的海馬活動[3]。這些發(fā)現(xiàn)表明雌激素水平可能調(diào)節(jié)女性HPA軸的功能。

2.4 雌激素通過抗炎作用發(fā)揮抗抑郁作用

越來越多的證據(jù)表明，炎癥與抑郁癥密切相關(guān)，大腦中促炎細胞因子過度表達會促進焦慮和抑郁樣行為的產(chǎn)生。雌激素是一種具有抗炎作用的性類固醇激素，在抑制抑郁癥的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。有關(guān)脂多糖誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞炎癥的研究表明，絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素的缺乏可能會增加IL-6的產(chǎn)生，雌激素可以降低星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng)活動，減少炎性因子如IL-6、TNF-α的釋放和NO的產(chǎn)生[22]。也有報道稱IL-1β與孕酮之間呈負相關(guān)。孕酮先前已在神經(jīng)元損傷和感染模型中顯示出抗炎作用[23]，可能是通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞上的孕激素受體來實現(xiàn)的。此外，大量的動物實驗也證明雌激素可通過抗炎作用發(fā)揮抗抑郁作用。夏磊通過卵巢切除(OVX)構(gòu)建圍絕經(jīng)期抑郁小鼠模型，發(fā)現(xiàn)雌激素缺乏狀態(tài)下,小鼠會出現(xiàn)抑郁樣行為,且小鼠海馬組織內(nèi)炎癥因子、核苷酸結(jié)合和寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族3(NLRP3)炎性小體水平升高；而雌激素及ERβ激動劑DPN可降低小鼠海馬組織內(nèi)炎癥因子、NLRP3炎性小體水平，進而改善OVX小鼠的抑郁樣行為[24]。Xu等[25]通過動物實驗也證明，雌激素缺乏導(dǎo)致NLRP3炎性小體激活，從而導(dǎo)致海馬體神經(jīng)炎癥、抑郁和焦慮，且雌激素對海馬體炎癥和抑郁焦慮樣行為的調(diào)節(jié)依賴于ERβ。抑制NLRP3炎小體可改善OVX引起的抑郁和焦慮樣行為，表明NLRP3炎小體在雌激素缺乏引起的抑郁和焦慮樣行為的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，支持雌激素可通過抗炎作用發(fā)揮抗抑郁作用的理論。

2.5 雌激素通過腸道微生物發(fā)揮抗抑郁作用

近年來，關(guān)于腸道微生物對抑郁癥發(fā)生發(fā)展機制的研究不斷深入，腸道微生物對抑郁癥的影響可以通過多種途徑來實現(xiàn)，包括HPA軸的改變、糖代謝和氨基酸代謝的改變、神經(jīng)遞質(zhì)和短鏈脂肪酸的產(chǎn)生、免疫調(diào)節(jié)及迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)等[26]。人體的腸道微生物群具有功能性，對激素中間體、代謝物和免疫信使都有局部和遠距離影響。新的證據(jù)表明腸道微生物和雌激素之間相互作用，微生物群可以將人體攝入的類雌激素化合物代謝成生物活性形式，類雌激素化合物也可以促進某些細菌的增殖和生長[27]。另外，Cross等[28]也報道腸道微生物與雌激素的代謝密切相關(guān)，來自實驗?zāi)Ｐ偷臄?shù)據(jù)表明，雌性大鼠比雄性大鼠對腸道損傷和炎癥反應(yīng)的抵抗力更強，雌性大鼠胃腸道粘膜通透性在整個發(fā)情周期內(nèi)波動，卵巢切除引起的雌激素缺乏會導(dǎo)致腸粘膜屏障功能受損。這一證據(jù)支持，類固醇激素除了在生殖功能中具有重要作用外，在胃腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)維持和調(diào)節(jié)疾病易感性方面也必不可少。人體內(nèi)的雌激素有結(jié)合雌激素和游離雌激素兩種形式，二者可以相互轉(zhuǎn)變，此過程需要腸道微生物的參與：腸道微生物參與雌激素的腸肝循環(huán)，且腸道微生物群可以分泌β-葡萄糖醛酸酶來調(diào)節(jié)雌激素，β-葡萄糖醛酸酶是一種將雌激素解偶聯(lián)成活性形式的酶，使其能與雌激素受體結(jié)合并引起下游的生物學(xué)效應(yīng)；除了解偶聯(lián)反應(yīng)外，體外研究表明在有氧和厭氧的條件下，腸道微生物能將雌酮轉(zhuǎn)化為E2；在厭氧條件下，腸道微生物還能將16-α-羥雌酮轉(zhuǎn)化為E2[29]，提示雌激素與腸道微生物密切相關(guān)，兩者相互作用可能對抑郁癥的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。另外，有研究報道[40]，雌激素可以調(diào)節(jié)腸道菌群的變化，人類腸道微生物群也存在性別差異。例如，男性類桿菌和普雷沃氏菌的水平高于女性，表明性別因素(如性染色體基因表達差異或性腺激素水平差異)在腸道微生物群調(diào)節(jié)中的作用。

3 小結(jié)及展望

綜上所述，絕經(jīng)期抑女性郁癥發(fā)病機制復(fù)雜，雖已認識到本病的發(fā)生與雌激素緊密相關(guān)，但雌激素水平降低是導(dǎo)致絕經(jīng)期女性抑郁癥的病因還是引起絕經(jīng)期抑郁癥的病理生理改變尚需進一步研究證實。以前大量的研究已經(jīng)闡明雌激素受體、神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)內(nèi)分泌改變對絕經(jīng)期抑郁癥的影響，近年來炎癥及腸道菌群成為解釋雌激素降低導(dǎo)致絕經(jīng)期抑郁癥的重要理論，但其機制仍未完全明確。未來應(yīng)該更多的關(guān)注炎癥、腸道菌群及各個系統(tǒng)相互作用對絕經(jīng)期女性抑郁癥的影響，動態(tài)監(jiān)測抑郁障礙患者雌激素水平的變化及其與各個因素之間的聯(lián)系，有助于進一步了解患者的病情，便于對患者進行早期診斷和早期治療。

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