蒙以良 燕鵬 羅起勝

【關(guān)鍵詞】 腦膠質(zhì)瘤;基因治療;研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R739.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： DOI：10.3969/j.issn.10031383.2021.06.011

腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，約占顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤的80%，多見于成年人群，且男性多于女性。膠質(zhì)瘤是一種呈高度浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的腫瘤，外科手術(shù)難以完全切除，預(yù)后較差;另外由于血腦屏障的存在，化療藥物很難達(dá)到腫瘤位置發(fā)揮作用，而中樞系統(tǒng)強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)又進(jìn)一步限制了免疫治療的效果。種種原因造成了膠質(zhì)瘤治療的困難。如今基因治療逐漸成為膠質(zhì)瘤治療的新方法，其通過(guò)使用載體將外源性基因輸入到靶細(xì)胞內(nèi)，對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞達(dá)到精準(zhǔn)治療的效果。在此以膠質(zhì)瘤基因治療進(jìn)展為題做一綜述。

1 自殺基因治療基因治療成功的關(guān)鍵點(diǎn)是基因載體是否能完整地到達(dá)靶細(xì)胞核內(nèi)并被表達(dá)出來(lái)。因此病毒載體成為一種高效的基因載體。自殺基因療法是通過(guò)基因載體將前轉(zhuǎn)化酶基因?qū)氚屑?xì)胞核中，通過(guò)激活前轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)，合成毒性產(chǎn)物從而精準(zhǔn)擊殺癌細(xì)胞。在擊殺靶細(xì)胞后，這些毒性產(chǎn)物仍可在鄰近靶細(xì)胞周圍聚集，將周邊癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染毒性，從而達(dá)到更大范圍的擊殺效果。目前最常用的自殺基因療法為HSVtK/GCV系統(tǒng)（單純皰疹病毒胸苷激酶/戊環(huán)鳥苷系統(tǒng)）及CD/5FC（胞嘧啶脫氨酶/5氟胞嘧啶系統(tǒng)）系統(tǒng)兩種。HSVtK/GCV系統(tǒng)治療腦膠質(zhì)瘤的機(jī)制是提高被轉(zhuǎn)染細(xì)胞對(duì)核苷酸類似物如GCV、戊環(huán)鳥苷ACV等的敏感性，并誘導(dǎo)其發(fā)生磷酸化。而磷酸化的GCV可抑制DNA聚合酶發(fā)揮作用，從而抑制細(xì)胞S期DNA的復(fù)制和細(xì)胞增殖分裂，最終達(dá)到使細(xì)胞凋亡的目的[1]。而CD/5F系統(tǒng)是通過(guò)把5FC轉(zhuǎn)換為5氟尿嘧啶從而控制胸苷酸合成酶活性，最終達(dá)到細(xì)胞凋亡的目的[2]。目前自殺基因療法在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均有著不錯(cuò)的效果，但對(duì)于臨床的廣泛使用仍有待研究。

2 溶瘤病毒治療將病毒作為腫瘤治療這一方法很早就被提出。迄今為止，溶瘤病毒作為治療惡性膠質(zhì)瘤的一種療法已被證實(shí)其安全性，它能夠精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞并造成殺傷且不損傷正常宿主細(xì)胞。在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和抗腫瘤免疫反應(yīng)。有許多自然病毒和轉(zhuǎn)基因病毒已被開發(fā)出來(lái)用作膠質(zhì)瘤治療，具體可分為以下類型：I型（dsDNA單純皰疹病毒、腺病毒），Ⅱ型（dsRNA呼腸孤病毒），Ⅲ型（ssRNA水皰性口腔炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎病毒等），Ⅳ型（其他病毒）。溶瘤病毒治療正在成為對(duì)抗缺乏有效治療方案的惡性腫瘤的有效療法之一。

經(jīng)基因改造的單純皰疹病毒1型（HSV1）是目前研究最多的溶瘤病毒。其具有不整合到宿主基因組中，不致癌的優(yōu)點(diǎn)。HSV1中μ139基因的缺失可誘導(dǎo)病毒在分裂活躍的腫瘤細(xì)胞中高水平復(fù)制。γ34.5編碼的蛋白能夠保證單純皰疹病毒在正常細(xì)胞中復(fù)制，然而在膠質(zhì)瘤中高表達(dá)的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）能夠使γ34.5基因缺失的HSV1在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中正常復(fù)制而在正常細(xì)胞中幾乎不復(fù)制。且ICP47的額外缺失增強(qiáng)了HSV1對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答[3]。腺病毒是通過(guò)識(shí)別靶細(xì)胞表面的柯薩奇病毒和腺病毒受體完成入侵細(xì)胞的功能。但是膠質(zhì)瘤細(xì)胞里缺乏這兩種受體[4]，而E1A區(qū)缺失了24 bp堿基的改造腺病毒delta24RGD能夠與膠質(zhì)瘤細(xì)胞整合素avβ3和avβ5結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，從而在膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制[5]。有關(guān)實(shí)驗(yàn)表明表達(dá)透明質(zhì)酸酶（HA）的溶瘤腺病毒ICOVIR17能夠增加腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間。這一發(fā)現(xiàn)讓溶瘤腺病毒治療和膠質(zhì)瘤免疫治療的聯(lián)合治療成為可能。脊髓灰質(zhì)炎病毒（PV）作為一種噬神經(jīng)溶瘤病毒，受PV感染的細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致致命的細(xì)胞毒性作用并激活先天性抗病毒干擾素應(yīng)答，PV對(duì)膠質(zhì)瘤治療的研究非常有前景。CD155（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）在惡性腫瘤如膠質(zhì)瘤及其微環(huán)境中廣泛表達(dá)，其引起的嗜神經(jīng)性已被用于治療HGG[6]。有關(guān)研究將PV基因組中IRES序列替換成了人類鼻病毒2型，這增強(qiáng)了PV對(duì)腫瘤的特異性，減輕了PV的神經(jīng)毒性，引發(fā)持續(xù)的促炎性細(xì)胞因子反應(yīng)并且激活干擾素占主導(dǎo)的抗原呈遞細(xì)胞，刺激T細(xì)胞，從而抵消部分腫瘤免疫抑制并增強(qiáng)腫瘤的免疫力[7]。寨卡病毒（ZIKV）是RNA病毒的黃病毒屬的成員，其中包括登革熱、西尼羅河病毒（WNV）和黃熱病病毒。ZIKV不同于一般的嗜神經(jīng)性黃病毒，其可優(yōu)先殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞[8]。但其相關(guān)靶標(biāo)特異性具體機(jī)制尚不清楚，進(jìn)一步研究其具體機(jī)制并優(yōu)化安全性的轉(zhuǎn)基因ZIKV菌株對(duì)成年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者可能具有治療效果。

3 抑癌基因治療腫瘤抑制基因目的是保持DNA穩(wěn)定性，避免混亂的細(xì)胞生長(zhǎng)。目前研究成熟的主要有p53基因、PTEN基因、microRNA等的抑癌基因。還有一些候選腫瘤抑制基因如1p36基因、NOTCH2、芳基烴受體、DACT基因、ARHI基因、FOX基因家族等等，這些基因在腫瘤抑制中的相對(duì)作用仍然是未來(lái)分析的任務(wù)。

microRNA是內(nèi)源性的非編碼小RNA分子，起到負(fù)調(diào)控因子作用，具有充當(dāng)癌基因或抑癌基因的能力[9]。研究表明[10～11]，miR3305p抑制GBM細(xì)胞增殖和侵襲性，miR3305p的上調(diào)或ITGA5的下調(diào)對(duì)細(xì)胞的侵襲和遷移均具有抑制作用，miR3305p和ITGA5之間存在直接的靶向關(guān)系，并且每個(gè)靶標(biāo)的機(jī)制不同。miR4865p是一種Sox2誘導(dǎo)的miRNA，Sox2表達(dá)的升高可使膠質(zhì)瘤干細(xì)胞保持高度自我更新能力。其靶向腫瘤抑制基因PTEN、FoxO1通過(guò)抑制腫瘤抑制因子途徑[12]，依賴PTEN的機(jī)制上調(diào)了促凋亡蛋白BIM誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，提高了GBM干細(xì)胞的存活，將miR4865p抑制識(shí)別為治療GBM的潛在策略。miR23b通過(guò)控制癌細(xì)胞的新陳代謝和自噬而在某些細(xì)胞環(huán)境中發(fā)揮致癌作用。

DACT基因是一類信號(hào)通路調(diào)控分子，相關(guān)研究表明[12]，TET1通過(guò)引起WNT拮抗因子（DACT2和SFRP2）的去甲基化來(lái)抑制Wnt/βcatenin信號(hào)通路，在鼻咽癌中發(fā)揮抑癌作用。提高 DACT2的表達(dá)，可以抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞活力，誘導(dǎo)G1期阻滯，引起細(xì)胞凋亡，最終抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[13]。目前研究證實(shí)[14]，DACT2對(duì)Yes相關(guān)蛋白（YAP）活性有抑制作用，DACT2 是目前一個(gè)新的抑癌基因，參與了膠質(zhì)瘤的形成、進(jìn)展，是研究腦膠質(zhì)瘤潛在的治療靶點(diǎn)，DACT2表達(dá)水平高低對(duì)膠質(zhì)瘤患者治療有重要意義。

NOTCH信號(hào)涉及腫瘤發(fā)展的諸多方面，NOTCH信號(hào)可以起癌基因或抑癌作用。NOTCH信號(hào)的激活水平可能影響MIB2和HES25基因的1p36基因座的半合子或純合子缺失，1p36基因是腫瘤的抑制基因，但尚不清楚NOTCH抑制是否會(huì)在1p36缺失后促進(jìn)癌癥的發(fā)展，還需更多數(shù)據(jù)證明。目前有研究表明[15～17]，NOTCH2的過(guò)表達(dá)可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形成，而HEY2的過(guò)表達(dá)可抑制鼠和人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。盡管目前已經(jīng)解決了神經(jīng)膠質(zhì)瘤中NOTCH致癌功能的多種分子基礎(chǔ)，但是NOTCH腫瘤抑制活性的機(jī)制，以及是否存在NOTCH調(diào)控的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制問(wèn)題，還需進(jìn)一步研究。

4 抗血管生成因子治療抗血管生成療法也是目前新興的技術(shù)之一，腫瘤的成長(zhǎng)以及擴(kuò)散轉(zhuǎn)移等活動(dòng)都離不開血管系統(tǒng)的參與，腫瘤需要通過(guò)新生的血管來(lái)獲取養(yǎng)料，同時(shí)也將腫瘤細(xì)胞通過(guò)血管向宿主輸送。而腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)過(guò)程中會(huì)不斷釋放血管生成因子，從而激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，達(dá)到急速生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的效果。因此從細(xì)胞生長(zhǎng)因子著手，將腫瘤的生長(zhǎng)壓制在極低水平是腫瘤治療上卓有成效的方法。

如今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的血管生成調(diào)節(jié)因子可分為正調(diào)節(jié)因子和負(fù)調(diào)節(jié)因子，正調(diào)節(jié)因子如酸性和堿性纖維生長(zhǎng)因子、血管原蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）以及一些脂質(zhì)。負(fù)調(diào)節(jié)因子如血管抑素、內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性調(diào)節(jié)劑等。而腫瘤細(xì)胞又可分泌大量的VEGF并集中在腫瘤血管周圍，在增強(qiáng)血管通透性、誘導(dǎo)纖溶酶原激活劑的同時(shí)，又滅活了相關(guān)抑制因子。臨床上，貝伐單抗是主要針對(duì)VEGFA的高親和力人源化單克隆抗體。該藥物可與VEGF特異性結(jié)合，阻斷VEGF與受體的結(jié)合，抑制VEGF信號(hào)通路阻止腫瘤血管生成[18]。 新型的融合蛋白阿柏西普在惡性膠質(zhì)瘤的臨床實(shí)驗(yàn)中也取得了重要效果，它與VEGFA、VEGFB結(jié)合后可降低血管通透性和新生血管形成[19]。盡管阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路的方法在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)優(yōu)異，但是目前抗VEGF的藥物單獨(dú)使用對(duì)晚期病例的療效較差，對(duì)晚期患者的生存時(shí)間沒(méi)有顯著延長(zhǎng)，研究表明多種腫瘤已經(jīng)對(duì)抗VEGF表現(xiàn)出耐藥，而耐藥的發(fā)生機(jī)制至今并沒(méi)有研究能完全闡釋，使用抗血管生成藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前仍在繼續(xù)深入研究的重要方向[20]。

缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）1α是針對(duì)缺氧環(huán)境進(jìn)行特異性調(diào)節(jié)的亞單位之一，由于腫瘤快速生長(zhǎng)繁殖的特點(diǎn)，腦膠質(zhì)瘤組織的周圍往往會(huì)形成相對(duì)的缺氧環(huán)境，HIF1α便會(huì)大量表達(dá)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞向周圍侵襲以及轉(zhuǎn)移來(lái)獲取足夠的氧來(lái)保證自身的生長(zhǎng)。同時(shí)高級(jí)別的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中HIF1α和 VEGF表達(dá)會(huì)表現(xiàn)出相互促進(jìn)的效應(yīng)[21]，因此，抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境中HIF1α的表達(dá)會(huì)同時(shí)抑制VEGF表達(dá)，從而減少新生血管的生成。另外，HIF1α表達(dá)程度越高膠質(zhì)瘤的病理級(jí)別越高，因此，HIF1α的檢測(cè)也可以作為評(píng)估膠質(zhì)瘤惡性程度的指標(biāo)[22]。腫瘤細(xì)胞通過(guò)釋放外泌體來(lái)誘導(dǎo)受體細(xì)胞產(chǎn)生一系列的改變，miRNA是這些外泌體體現(xiàn)生物效應(yīng)過(guò)程中的一種重要介質(zhì)，其中miR181a癌基因已經(jīng)被證明在多種具有內(nèi)分泌功能的惡性腫瘤的產(chǎn)生、增殖中發(fā)揮著作用[23]，更為重要的是，miR181a能夠通過(guò)增強(qiáng)VEGF表達(dá)和分泌來(lái)促進(jìn)惡性腫瘤分化，在臨床上惡性腫瘤患者的miR181a檢測(cè)水平越高，往往提示接受治療的患者預(yù)后越差。通過(guò)抑制膠質(zhì)瘤中外泌體的分泌，從而減弱miR181a對(duì)惡性腫瘤血管生成的影響，似乎對(duì)膠質(zhì)瘤患者的治療帶來(lái)一定益處[24]。

5 MicroRNAs基因療法微小RNA（MicroRNA， miRNA）是一種屬于內(nèi)源性長(zhǎng)21～25個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的非編碼RNA家族，miRNA為一類具有轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控功能的非編碼單鏈RNA[25]，有研究表明miRNA在如神經(jīng)膠質(zhì)瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要地位。近年來(lái)，有關(guān)miRNA的研究不僅在膠質(zhì)瘤這一中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見腦腫瘤的診斷與預(yù)后價(jià)值方面更加深入，在膠質(zhì)瘤的治療方面亦是熱度不退。膠質(zhì)瘤的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移不僅與miRNA表達(dá)的異常上調(diào)有關(guān)，同時(shí)也可能與其異常下調(diào)相關(guān)，此外，膠質(zhì)瘤對(duì)于常用化療藥物如替莫唑胺（temozolomide， TMZ）的耐藥也可通過(guò)外界調(diào)控而干預(yù)miRNA的表達(dá)，從而改善其耐藥性[26]。

miRNA21是通過(guò)異常上調(diào)促進(jìn)膠質(zhì)瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移的miRNA代表。相關(guān)研究[27]發(fā)現(xiàn)通過(guò)下調(diào)miRNA21靶標(biāo)特異性miRNA可以弱化其神經(jīng)干細(xì)胞分化作用。miRNA21已被證實(shí)是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的重要癌基因，其在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的高度表達(dá)致使抑癌基因胰島素樣生長(zhǎng)因子綁定蛋白3（insulinlike growth factorbinding protein 3， IGFBP3）基因的下調(diào)，表達(dá)水平高低與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生存呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，并與預(yù)后不良相關(guān)。磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog， PTEN）基因同樣作為一種抑癌基因，PTEN基因相關(guān)功能的抑制在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中同樣常見，可能因其本身缺失或發(fā)生基因突變而導(dǎo)致相應(yīng)的功能抑制，目前雖有研究表明通過(guò)抑制PTEN可以上調(diào)EGFR/Akt信號(hào)通路[28]，但與miRNA21的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究[29]。MONFARED等[30]的研究表明下調(diào)miRNA可抑制細(xì)胞增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移的不良后果的發(fā)生，從而縮小腫瘤體積。上述研究不僅通過(guò)構(gòu)建誘餌及海綿構(gòu)建體進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，同時(shí)也在大鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型體內(nèi)進(jìn)行了驗(yàn)證，無(wú)疑對(duì)于更進(jìn)一步臨床研究有了理論參考。

在關(guān)于通過(guò)采取調(diào)控miRNA來(lái)達(dá)到改善化療藥物耐藥方面的研究，雖然目前大多停留在體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物模型階段，但依然取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。近年來(lái)，關(guān)于調(diào)控miRNA增加TMZ作用的研究有很多，為進(jìn)一步研究miRNA在膠質(zhì)瘤治療中的意義提供理論基礎(chǔ)，為增加神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療效果提供了新的方向。而要將上述成果應(yīng)用于臨床實(shí)踐，不僅需要更加深入探究不同人群、病理類型、不同WHO分級(jí)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)miRNA表達(dá)情況的差異，分析相應(yīng)的調(diào)控通路，而且需要更大樣本、多中心來(lái)證實(shí)其安全性與有效性。

6 小結(jié) 在醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展的今天，腦膠質(zhì)瘤的基因治療雖然已經(jīng)有了飛躍的進(jìn)展，但大部分研究成果尚不能大范圍運(yùn)用于臨床。但不可否認(rèn)的是，基因治療是未來(lái)治療腦膠質(zhì)瘤的重要手段。前進(jìn)的道路仍很漫長(zhǎng)，期待腦膠質(zhì)瘤基因治療得到突破性進(jìn)展的那一天。

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（收稿日期：2021-05-17 修回日期：2021-06-11）

（編輯：王琳葵 梁明佩）