楊小兵

【關(guān)鍵詞】 感染;生物學(xué)標(biāo)志物;診斷;鑒別;綜述

中圖分類號(hào)：R473.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼： DOI：10.3969/j.issn.10031383.2021.06.013

感染可發(fā)生于人體任何部位，嚴(yán)重的感染甚至可能危及患者生命。感染性疾病的診斷如果沒有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的鑒別，僅僅依據(jù)患者癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)極有可能發(fā)生誤診。某些非感染性疾病如血液病、隱源性機(jī)化性肺炎（COP）、自身免疫性疾病等也可表現(xiàn)為感染的癥狀，在此情況下感染標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)臨床疾病鑒別診斷的價(jià)值更大。除白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）等傳統(tǒng)指標(biāo)外，某些生物標(biāo)志物對(duì)指導(dǎo)抗感染方案有重要參考意義，甚至能鑒別導(dǎo)致感染的致病原（細(xì)菌、病毒、結(jié)核或真菌）[1]，以便進(jìn)行疾病的早期診斷并實(shí)施合理的抗感染治療[2]。因此，探討特異性與敏感度高的感染標(biāo)志物具有重要的臨床意義?，F(xiàn)對(duì)感染生物標(biāo)志物進(jìn)行整理、歸納并綜述如下。

1 傳統(tǒng)感染生物標(biāo)志物

1.1 WBC

WBC是人體血液中具有吞噬功能的重要細(xì)胞，同時(shí)也是臨床初步判斷感染與否的常用指標(biāo)，主要通過觀察白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類比例，WBC有生理性升高和病理性升高;但其可受諸多因素影響[3]，特異性不高，需要綜合判斷各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床表現(xiàn)。當(dāng)機(jī)體發(fā)生細(xì)菌等感染，血液中的WBC計(jì)數(shù)迅速升高，和感染程度、病情嚴(yán)重度、預(yù)后等緊密關(guān)聯(lián)，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致敗血癥甚至危及患者生命[4]。有報(bào)道[5]認(rèn)為WBC可作為新生兒膿毒癥早期快速診斷的指標(biāo)。而WBC計(jì)數(shù)不升高或降低，應(yīng)排除病毒感染可能，范久波等[6]對(duì)30例新型冠狀病毒肺炎（COVID19）確診患者觀察WBC計(jì)數(shù)無變化。而區(qū)靜怡等[7]對(duì)145例COVID19確診患者觀察發(fā)現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)水平明顯降低。因此WBC計(jì)數(shù)可以初步判斷患者感染程度從而及時(shí)指導(dǎo)臨床治療。

1.2 ESR

ESR檢測(cè)方法簡(jiǎn)便，屬于非特異性炎癥反應(yīng)指標(biāo)，在病理情況下會(huì)明顯升高。ESR在臨床感染的檢測(cè)中應(yīng)用較廣[8]。馬維理等[9]研究證實(shí)ESR在脊柱手術(shù)后感染患者中呈高表達(dá)，在某種程度上可反映脊柱手術(shù)后感染情況。ESR對(duì)結(jié)核[10]、植入物繼發(fā)感染[11]的診斷有幫助，但由于其敏感性和特異性較低，因此ESR的應(yīng)用具有一定局限性，聯(lián)合檢測(cè)可提高其診斷的準(zhǔn)確性。

1.3 C反應(yīng)蛋白（CRP）

CRP是一種重要的急性期反應(yīng)蛋白，是臨床感染早期診斷的常用指標(biāo)之一。在腫瘤患者感染時(shí)CRP升高常早于癥狀表現(xiàn)[12]。劉穎等人[13]研究發(fā)現(xiàn)兒童急性白血病化療期骨髓抑制合并感染血清CRP水平升高，并與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與吳春娃等[14]對(duì)惡性腫瘤化療后感染的研究結(jié)果一致。 CRP不受性別、年齡、貧血等因素影響，而且比白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化更有特異性。但莫麗亞[15]認(rèn)為CRP鑒別細(xì)菌或病毒感染的特異性不高，鑒別小兒顱內(nèi)感染病原體的特異性遠(yuǎn)低于降鈣素原（PCT）。也有報(bào)道[16]表明CRP在診斷、進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸的過程中特異性不高。在多數(shù)非感染性疾病如心肌梗死后、外傷、手術(shù)、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等發(fā)生時(shí)也明顯升高，CRP濃度和感染范圍、嚴(yán)重度有一定關(guān)系，但對(duì)重癥感染、血流感染的預(yù)測(cè)價(jià)值有限[1]。聯(lián)合監(jiān)測(cè)其他指標(biāo)可以提高診斷效能。

2 近年來廣泛應(yīng)用的感染生物標(biāo)志物

2.1 降鈣素原（PCT）

PCT是降鈣素的前體。在發(fā)生細(xì)菌感染早期即可升高，2 h后可在外周血中檢出[17]。國內(nèi)專家共識(shí)認(rèn)為，細(xì)菌性腦膜炎患兒血清PCT濃度比病毒性感染時(shí)升高更明顯，敏感度和特異度高[18]。有研究[9]表明PCT可用于輔助診斷和監(jiān)測(cè)脊柱手術(shù)后患者感染發(fā)生情況。國外學(xué)者[19]認(rèn)為PCT在腫瘤發(fā)熱或感染發(fā)熱鑒別中應(yīng)用價(jià)值較高。對(duì)確診為COVID19患者的研究[7，20]發(fā)現(xiàn)患者PCT水平升高，且可能與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。韓菲等人[21]證實(shí)下呼吸道感染性疾病可導(dǎo)致血清PCT水平明顯升高，且增幅較病毒感染性疾病高，提示PCT可用于兒童下呼吸道細(xì)菌感染性疾病的早期診斷，且聯(lián)合血清淀粉樣蛋白A（SAA）、CRP檢查能夠獲得更高的特異性、靈敏度和準(zhǔn)確率。也有文獻(xiàn)報(bào)道[22]PCT作為脊柱手術(shù)后特別是發(fā)熱患者鑒別感染可能性的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，敏感性、特異性及時(shí)效性較ESR、CRP更高，與丁彩田等[8]報(bào)道一致。因此降鈣素原常被視作嚴(yán)重細(xì)菌感染和膿毒癥早期診斷的重要標(biāo)志物。

2.2 肝素結(jié)合蛋白（HBP）

1984年，HBP由SHAFER等[23]首先分離發(fā)現(xiàn)，具有炎癥調(diào)節(jié)、趨化作用和殺菌活性[24]，可在血漿、感染組織、尿液、腦脊液等組織和體液中表達(dá)。既往研究表明：HBP可以作為肺炎、泌尿系感染診斷的一種標(biāo)志物[25～26]。劉俊等人[24]發(fā)現(xiàn)腦脊液HBP對(duì)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染早期診斷價(jià)值高于腦脊液WBC、GLU、Cl、Tp、Lac等指標(biāo)，且其血清HBP對(duì)開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的早期診斷價(jià)值也優(yōu)于體溫及血清PCT、CRP、WBC等指標(biāo)。HBP目前正廣泛應(yīng)用于臨床和研究中。

2.3 白細(xì)胞介素6（IL6）

IL6作為炎癥、肝臟急性期反應(yīng)的關(guān)鍵遞質(zhì)，可誘導(dǎo)產(chǎn)生CRP、PCT、SAA等[27]。IL6在炎癥反應(yīng)時(shí)迅速升高，感染后3 h即達(dá)峰值，有國外學(xué)者認(rèn)為，IL6可作為膿毒癥的獨(dú)立預(yù)警標(biāo)志物[28];國內(nèi)學(xué)者[20]發(fā)現(xiàn)，IL6>56.12 pg/mL是膿毒癥患者不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，在臨床多用于診斷感染性疾病，且在鑒別細(xì)菌或病毒感染中有較高的應(yīng)用價(jià)值，IL6檢測(cè)對(duì)于急性感染的早期發(fā)現(xiàn)具有明顯優(yōu)勢(shì)，其升高水平和感染的嚴(yán)重度相符，可用來評(píng)價(jià)感染嚴(yán)重度及預(yù)后評(píng)估，但在甄別感染與非感染方面的特異性較PCT、CRP低[1]。

2.4 SAA

SAA最早在1976年被分離發(fā)現(xiàn)，為組織淀粉樣蛋白A的前體。受炎癥、病毒或細(xì)菌感染等的影響，機(jī)體纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞被激活而合成并釋放大量的SAA，其在血液中的濃度短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)大幅度升高，于12 h左右達(dá)到峰值[29]。已有報(bào)道[30]證實(shí)SAA 檢測(cè)的敏感度、特異度、預(yù)測(cè)值均高于CRP檢測(cè)，可作為細(xì)菌感染早期診斷的重要參考指標(biāo)，SAA聯(lián)合CRP檢測(cè)可提高診斷效能，與文獻(xiàn)[14]報(bào)道一致，應(yīng)用價(jià)值更高，可為臨床診斷提供重要的參考依據(jù)。

3 具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的感染生物標(biāo)志物

3.1 可溶性髓系細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體1（TREM1）

TREM1是感染相關(guān)免疫球蛋白，sTREM1是其可溶性形式，可介導(dǎo)細(xì)菌、真菌等成分和代謝產(chǎn)物的急性期反應(yīng)，巨噬細(xì)胞被激活而釋放，sTREM1很快出現(xiàn)且半衰期短，在非感染性炎癥疾病中很少出現(xiàn)[31]，邊艷麗等[32]將ICU接受機(jī)械通氣的疑似呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)肺泡灌洗液sTREM1可作為VAP診斷與鑒別診斷的標(biāo)志物。符家傳等[33]觀察首次收治的膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥患者各100例，對(duì)比兩組患者血清sTREM1、腎上腺髓質(zhì)素前體（proADM）、PCT水平，認(rèn)為sTREM1在診斷、預(yù)后判斷、治療上有重要價(jià)值，且在評(píng)估膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度的優(yōu)勢(shì)較proADM及PCT明顯。HAFNER等[34]發(fā)現(xiàn)sTREM1水平升高的感染者病死率是未升高者的2.54倍，提示sTREM1水平與疾病的嚴(yán)重程度和病死率相關(guān)。而楊志明等[35]通過對(duì)24例重癥肺炎患者和19名健康體檢者對(duì)照觀察sTREM1水平，結(jié)果兩組血漿sTREM1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為sTREM1用于重癥肺炎的病情和預(yù)后評(píng)估尚需持謹(jǐn)慎態(tài)度。sTREM1升高和疾病的嚴(yán)重程度以及預(yù)后緊密相關(guān)，可作為判斷膿毒癥早期患者預(yù)后的重要生物標(biāo)志物[36]，因此具有潛在的臨床重要價(jià)值。

3.2 proADM

ADM是舒血管活性多肽，有調(diào)節(jié)炎癥、抗感染的作用，生成后很快從血流中消失，檢測(cè)難度大。ADM起源于前體肽，此前體肽經(jīng)過剪切成為具有不同生物活性的片段，即為ADM前體中段（proADM），在血流中比ADM穩(wěn)定，可直接體現(xiàn)明顯減弱的ADM活性肽水平[1]，熊夢(mèng)然等[37]研究發(fā)現(xiàn)在膿毒癥患者早期血漿proADM水平即明顯升高，可作為膿毒癥診斷的生物標(biāo)志物，且相比WBC、CRP和PCT，準(zhǔn)確性更高，更利于膿毒癥的早發(fā)現(xiàn)、早診斷。而符家傳等[33]則認(rèn)為 proADM和sTREM1在膿毒癥的診斷上都是很有價(jià)值的生物學(xué)指標(biāo)，但是proADM 在病情嚴(yán)重程度判斷上不如sTREM1有價(jià)值，在預(yù)后判斷上與PCT相比也無優(yōu)勢(shì)。吳瑤等人[38]發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者proADM水平升高，且與感染嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)，可輔助診斷和指導(dǎo)治療?？傊畃roADM也是臨床應(yīng)用潛在有效的標(biāo)志物。

3.3 脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）

LBP是一種可溶性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可以誘發(fā)機(jī)體釋放IL1、IL6等炎性因子，使炎癥反應(yīng)過度、免疫防御功能衰弱，進(jìn)而導(dǎo)致膿毒癥。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥、感染等反應(yīng)時(shí)，血清LBP水平升高，對(duì)病情及預(yù)后評(píng)估具有一定的診斷價(jià)值[39]。有學(xué)者[40]發(fā)現(xiàn)LBP水平升高是感染發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，且具有預(yù)測(cè)價(jià)值，可為臨床預(yù)先干預(yù)和精準(zhǔn)化診治提供量化參考。

4 小結(jié)

以上實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)都具有一定的診斷價(jià)值，但尚不能取代臨床觀察、影像學(xué)、痰或血培養(yǎng)結(jié)果，需要對(duì)患者病史、癥狀體征以及各種檢查項(xiàng)目全面綜合分析才能及時(shí)、準(zhǔn)確診斷感染性疾病。早期檢測(cè)CRP、PCT、IL6、SAA有助于預(yù)測(cè)感染的發(fā)生，多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)感染早期鑒別診斷的臨床價(jià)值更高，而各種快速檢測(cè)技術(shù)為感染生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用及快速發(fā)展提供了良好的平臺(tái)和前景。近年來隨著對(duì)感染性疾病標(biāo)志物的關(guān)注度日益提升，研究技術(shù)、手段推陳出新，檢測(cè)方法的優(yōu)化，相信更多具有靈敏性、特異性的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)將在早期感染性疾病的診斷和降低首診延誤率中發(fā)揮更明顯的優(yōu)勢(shì)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-03-29 修回日期：2021-04-26）

（編輯：潘明志）