趙 可，洪 志，2，張立明

（1.加州大學(xué)圣塔芭芭拉分?；瘜W(xué)與生物化學(xué)系,加利福尼亞州 93106；2.臺州學(xué)院醫(yī)藥化工與材料工程學(xué)院,臺州 318000）

21世紀(jì)初，均相金催化反應(yīng)得到了長足的發(fā)展.正電的金絡(luò)合物作為軟路易斯酸能夠有效地活化π鍵，可以在溫和的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)親核加成反應(yīng)，同時(shí)又與其它官能團(tuán)具有良好的兼容性，因此，對金催化反應(yīng)的模式與機(jī)理的研究備受關(guān)注［1～8］.有機(jī)化學(xué)家們利用手性雙膦配體［9～14］、手性單齒膦配體［15～21］（見圖1）、手性亞磷酸酯配體［22～26］、手性亞磷酰胺配體［27～30］和手性氮雜卡賓配體［31～36］等手性配體（見圖2），實(shí)現(xiàn)了一系列不對稱一價(jià)金催化反應(yīng).此外，手性陰離子在不對稱金催化的對聯(lián)烯的環(huán)化反應(yīng)中也得到了應(yīng)用［37～39］.

盡管取得了這些進(jìn)展，但不對稱一價(jià)金催化反應(yīng)仍然亟待進(jìn)一步的發(fā)展，其面臨自身特有的結(jié)構(gòu)方面的挑戰(zhàn)：底物與金催化劑配位后，配體的配位原子-金-底物以近乎直線形排列，其夾角約為180°，這使得配體與反應(yīng)底物相距較遠(yuǎn)，并且在對金催化劑活化的底物做親核加成時(shí)，親核試劑采取反式進(jìn)攻，即親核試劑處在相對于金催化劑的底物的背面，距離配體更遠(yuǎn)（見圖3）.這些因素導(dǎo)致配體的手性環(huán)境對金催化反應(yīng)的影響受到限制，難以實(shí)現(xiàn)優(yōu)良的對映異構(gòu)選擇性反應(yīng).但基于聯(lián)芳基骨架的雙官能團(tuán)單齒膦配體的出現(xiàn)為解決上述手性金催化劑的缺點(diǎn)提供了新的思路.本文綜合評述了這類配體在一價(jià)金不對稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用.

Fig.1 Chiral bisphosphine ligands and chiral monodentate phosphine ligands employed in asymmetric gold(Ⅰ)catalysis

Fig.2 Chiral phosphite ligands,chiral phosphoramidites and chiral NHC gold complexes employed in asymmetric gold(Ⅰ)catalysis

Fig.3 Charateristics of gold(Ⅰ)-catalyzed nucleophilic addition to alkyne

1 基于聯(lián)芳基單齒膦配體骨架的雙官能團(tuán)配體

1998年，Buchwald等［40，41］發(fā)展了聯(lián)芳基單齒膦配體，并將其應(yīng)用于鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中.2005年，Echavarren等［42，43］首先將聯(lián)芳基單齒膦配體引入到金催化反應(yīng)中［圖4（A）］.研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的單齒膦配體（如三苯基膦）相比，聯(lián)芳基單齒膦配體可提供更大的位阻，并使反應(yīng)過程中的一價(jià)金陽離子更穩(wěn)定，甚至可以制備出可分離的穩(wěn)定一價(jià)金陽離子催化劑.

由圖4（B）可見，在基于聯(lián)苯基單齒膦配體的官能團(tuán)化配體設(shè)計(jì)中，可以在這類配體的C3′，C4′和C5′位置接上一個(gè)官能團(tuán).同時(shí)選擇在磷原子上安裝大位阻烷基（如金剛烷基與叔丁基），限制C2—P鍵的自由旋轉(zhuǎn)，從而使上部苯基C3位的C—H鍵處于2個(gè)大位阻烷基之間，進(jìn)而迫使磷原子-金-炔烴的軸和下方的苯環(huán)C1′—C4′連線大體平行，使膦配體的遠(yuǎn)端官能團(tuán)離炔烴底物或親核試劑比較近，從而實(shí)現(xiàn)有益的相互作用.這類作用可以提高反應(yīng)速度或?qū)崿F(xiàn)全新的反應(yīng)性.聯(lián)苯基骨架中的C1—C1′鍵提供了一個(gè)潛在的手性軸，當(dāng)使用聯(lián)萘等具有軸手性骨架時(shí)，可以使遠(yuǎn)端的官能團(tuán)只能促進(jìn)其中1個(gè)對映異構(gòu)體產(chǎn)物的形成，從而實(shí)現(xiàn)對映異構(gòu)選擇性的金催化反應(yīng).另一方面，如果選用具有手性的遠(yuǎn)端官能團(tuán)（如手性胺），也可利用其手性環(huán)境誘導(dǎo)不對稱反應(yīng).

Fig.4 Biaryl-2-ylphosphines(A)and the design of bifunctional versions(B)

2 由酰胺化的聯(lián)芳基單齒膦配體促進(jìn)的金催化的不對稱環(huán)化反應(yīng)

2014年，Zhang等［44］首先報(bào)道了配體導(dǎo)向的金催化反應(yīng)［圖5（A）］.如中間體A所示，在WangPhos配體設(shè)計(jì)中，使用2個(gè)大位阻金剛烷基限制C2—P鍵的旋轉(zhuǎn)，磷原子-金-底物軸線近乎平行配體底部芳基，同時(shí)在底部芳基上修飾氫鍵受體官能團(tuán).氫鍵受體能夠與親核試劑形成氫鍵，從而極大地促進(jìn)親核試劑對一價(jià)金活化的炔烴的反式親核進(jìn)攻.研究發(fā)現(xiàn)，在金催化羧酸對炔烴的親核加成反應(yīng)中，使用在C3′修飾吡咯酰胺后的配體可以實(shí)現(xiàn)最高達(dá)99000次的催化劑循環(huán)（TON）.

Fig.5 Application of remotely-functionalized biphenyl-2-ylphosphine ligands in gold(Ⅰ)catalysis

2017年，Zhang等［45］將底物換成可以通過環(huán)化生成手性中心的聯(lián)烯，并研究了這類加速現(xiàn)象在不對稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用.與不含官能團(tuán)修飾的JohnPhos配體相比，非手性酰胺修飾的配體WangPhos可使4-聯(lián)烯-1-醇2的環(huán)化反應(yīng)速率提高至少53倍.在使用吡咯酰胺修飾的手性聯(lián)萘骨架配體R-L1時(shí)，可以通過對其中1個(gè)對映異構(gòu)體的選擇性加速生成的策略來實(shí)現(xiàn)高效的不對稱環(huán)化［圖5（B）］.這一加速現(xiàn)象同樣得益于在過渡態(tài)中酰胺對醇片段的部分去質(zhì)子化，從而提高其親核性.如中間體B所示，當(dāng)R-L1-Au+作為催化劑時(shí)，由于空間距離近，配體酰胺能加速醇對聯(lián)烯Re面的親核進(jìn)攻.但對于中間體C，由于酰胺距離醇遠(yuǎn)，相應(yīng)地對聯(lián)烯Si面的進(jìn)攻無法或很少被加速.使用非手性底物，反應(yīng)給出極高的產(chǎn)率與對映異構(gòu)選擇性.當(dāng)使用外消旋底物時(shí)，R-和S-底物分別顯現(xiàn)出極高的非對映異構(gòu)選擇性，表明環(huán)化反應(yīng)的立體選擇性由金催化劑而非底物中的手性中心控制.值得注意的是，使用去除酰胺基團(tuán)的R-L1配體時(shí)，不但只得到8.8%對映體過量（e.e.），而且反應(yīng)速度明顯減慢，反應(yīng)收率只有11%，說明酰胺基團(tuán)在提高環(huán)化反應(yīng)速率時(shí)能實(shí)現(xiàn)良好的化學(xué)選擇性.

3 由叔胺化的聯(lián)芳基單齒膦配體促進(jìn)的金催化的不對稱環(huán)化反應(yīng)

2014年，Zhang等［46］利用叔胺化的聯(lián)芳基單齒膦配體實(shí)現(xiàn)了金催化的炔烴異構(gòu)化生成1，3-二烯的反應(yīng)［圖6（A）］.在該配體的設(shè)計(jì)中，一價(jià)金離子作為路易斯酸與炔烴配位生成中間體D，從而使炔丙位的C—H鍵具有更強(qiáng)的酸性，C3′-位的哌啶可作為堿性官能團(tuán)，實(shí)現(xiàn)炔丙位C—H鍵的去質(zhì)子化生成聯(lián)烯基-金中間體E，再通過質(zhì)子去金化生成聯(lián)烯.隨后，聯(lián)烯在該反應(yīng)條件下進(jìn)一步異構(gòu)為1，3-二烯.2017年，Zhang等［47］發(fā)現(xiàn)在配體上使用堿性更強(qiáng)的四氫異喹啉片段（L3AuCl）時(shí)，異構(gòu)化反應(yīng)也能夠發(fā)生.

Fig.6 Amine-functionalized ligand-enabled gold-catalyzed isomerization of alkyne

2019年，Zhang等［48］采用手性的L3實(shí)現(xiàn)了從炔烴到手性聯(lián)烯的轉(zhuǎn)換［圖6（B）］.構(gòu)建手性配體時(shí)，在L3的四氫異喹啉的C1位設(shè)計(jì)了一個(gè)含環(huán)己烷基的手性中心.雖然催化劑將會(huì)以一對非對映異構(gòu)體aR，R-L4-Au+和aS，R-L4-Au+的形式存在，但是由于缺少立體位阻，其聯(lián)苯基的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體應(yīng)該可以在反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)快速轉(zhuǎn)換.在aS，R-L4-Au+中，環(huán)己基指向一價(jià)金離子，它帶來的位阻效應(yīng)能夠遮蔽叔胺上的孤對電子，從而阻礙去質(zhì)子化的發(fā)生，因此aS，R-L4-Au+無法催化炔烴的異構(gòu)化反應(yīng).在aR，R-L4-Au+中，環(huán)己基遠(yuǎn)離一價(jià)金離子，并且不會(huì)影響叔胺的功能，因此能發(fā)生炔烴的異構(gòu)化反應(yīng).當(dāng)以炔丙醇作為原料進(jìn)行一價(jià)金離子催化反應(yīng)時(shí)，如中間體F所示，在aR，R-L4-Au+催化下，炔丙位發(fā)生不對稱去質(zhì)子化，然后對聯(lián)烯基-金中間體進(jìn)行質(zhì)子去金化，生成手性聯(lián)烯G，在一價(jià)金離子催化下環(huán)化得到2，5-二氫呋喃.當(dāng)?shù)孜餅槿菀撰@取的手性炔丙基仲醇時(shí)，反應(yīng)能以良好的產(chǎn)率和較高的非對映選擇性獲得2，5-二氫呋喃產(chǎn)物.同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以R-與S-構(gòu)型的炔丙基仲醇分別作為原料時(shí)，在R-L4-Au+催化下，新生成的手性中心構(gòu)型均為S.這表明新的手性中心構(gòu)型由催化劑而非底物控制.同時(shí)，當(dāng)以非手性炔丙醇作為原料時(shí)，反應(yīng)能夠以良好的產(chǎn)率與較高的對映異構(gòu)選擇性獲得手性2，5-二氫呋喃產(chǎn)物.另一方面，Zhang等對催化劑的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在二氯乙烷中催化劑前體aR，RL4-AuCl與aS，R-L4-AuCl在80℃條件下加熱1 h，兩者之間無法相互轉(zhuǎn)化.但加入形成一價(jià)金離子aR，R-L4-Au+和aS，R-L4-Au+后，在80℃下加熱30 min后用四正丁基氯化銨鹽淬滅反應(yīng)，aS，R-L4-AuCl全部轉(zhuǎn)換為aR，R-L4-AuCl.這表明無催化活性的aS，R-L4-Au+能夠在反應(yīng)中完全轉(zhuǎn)化為具有催化活性的aR，R-L4-Au+.

2019年，Zhang等［49］報(bào)道了該方法在Diplobifuranylone B不對稱全合成中的應(yīng)用.如圖6（C）所示，從L-谷氨酸和D-乳酸甲酯出發(fā)，先合成了炔丙醇中間體6，再通過R-L4-AuCl催化的炔烴不對稱異構(gòu)化與環(huán)化反應(yīng)生成了具有較高的非對映選擇性的中間體7，最終以10步反應(yīng)，15.8%的總產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物Diplobifuranylone B.

2019年，Echavarren等［50］采用C2-手性片段修飾的聯(lián)芳基單齒膦配體實(shí)現(xiàn)了金催化的不對稱1，6-烯炔環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)（圖7）.在配體設(shè)計(jì)中，在聯(lián)苯基C4′位修飾了具有C2手性的反式-2，5-二芳基吡咯烷，以此在一價(jià)金離子周圍形成手性口袋.同時(shí)，與之前報(bào)道的配體類似，選擇使用2個(gè)大位阻金剛烷基限制C2—P鍵的旋轉(zhuǎn)，促使金配位的底物指向手性口袋.經(jīng)過條件篩選發(fā)現(xiàn)，當(dāng)吡咯烷上的芳基為3，5-（CF3）2C6H3（如L5）時(shí)，反應(yīng)能實(shí)現(xiàn)最佳的產(chǎn)率和對映異構(gòu)選擇性.當(dāng)使用烷基鏈連接的1，6-烯炔8作為底物時(shí)，5-exo-dig環(huán)化能夠以較高的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物9，并且大多數(shù)案例能夠給出較高的非對映選擇性.而當(dāng)使用芳基連接的1，6-烯炔10作為底物和親核試劑反應(yīng)時(shí)，6-endo-dig環(huán)化反應(yīng)能以較高的產(chǎn)率和良好的對映選擇性生成產(chǎn)物11.除了水和醇可以作為親核試劑之外，氟離子也可以作為親核試劑.類似地，當(dāng)使用胺連接的1，6-烯炔時(shí)，6-endo-dig環(huán)化能夠取得中等至優(yōu)良的產(chǎn)率和對映選擇性.同時(shí)該作者使用該方法以極高的對映異構(gòu)選擇性合成了產(chǎn)物12和13；并以這2個(gè)化合物為原料，合成了天然產(chǎn)物Carexane O，Carexane I和Carexane P，證明了該方法在不對稱合成中的應(yīng)用價(jià)值.在機(jī)理研究方面，作者通過DFT計(jì)算闡明了對映異構(gòu)選擇性的緣由.如過渡態(tài)H與I所示，底物中的芳基片段與配體中吡咯上的芳基取代基間的π-π作用使過渡態(tài)較為穩(wěn)定；其次，底物中的芳基與配體骨架中的芳基之間也存在π-π作用，進(jìn)一步降低了過渡態(tài)能量.在過渡態(tài)H中，他們發(fā)現(xiàn)底物中的甲氧基與吡咯上的芳基取代基間也存在相互作用力，有利于形成較穩(wěn)定的過渡態(tài).

Fig.7 Gold-catalyzed asymmetric cycloisomerization of 1,6-enynes enabled by bifunctional phosphine ligands

4 基于手性磷酸的聯(lián)芳基單齒膦配體的金催化不對稱環(huán)化反應(yīng)

在21世紀(jì)初，手性磷酸陰離子在不對稱金催化反應(yīng)中即已得到應(yīng)用［37～39］.2020年，Marinetti等［51］利用手性磷酸陰離子修飾的聯(lián)芳基單齒膦配體實(shí)現(xiàn)了金催化的對映異構(gòu)選擇性環(huán)化-親核加成反應(yīng)（圖8）.在通常的游離手性磷酸根陰離子參與的不對稱金催化反應(yīng)中，磷酸根負(fù)離子與反應(yīng)中間體的正離子之間的庫侖力作用較弱，立體化學(xué)控制相對困難.通過將手性磷酸直接修飾在配體上，形成官能團(tuán)化配體S-L6可解決此問題.需要指出的是，該配體膦上的取代基團(tuán)是苯基，而不是大位阻的烷基.用碳酸銀將催化劑前體L6-AuCl中的氯離子和質(zhì)子去除，形成了具有催化活性的金的磷酸鹽K.活性催化劑K中一價(jià)金陽離子與磷酸根陰離子之間相對緊密的作用提高了其穩(wěn)定性，顯著降低了反應(yīng)所需的催化劑用量.在催化劑K的催化下，原料炔基烯酮14環(huán)化生成中間體J，其中碳正離子與手性磷酸根陰離子形成緊密離子對，使得親核試劑只能從另一側(cè)進(jìn)攻，從而實(shí)現(xiàn)高效的立體控制.當(dāng)吲哚C2位、C3位和氮原子作為親核位點(diǎn)時(shí)，該反應(yīng)可以獲得良好的產(chǎn)率和對映異構(gòu)選擇性.值得注意的是，氨基、醇和1，3-環(huán)己二酮也能作為親核試劑，得到良好的產(chǎn)率與較高的對映異構(gòu)選擇性.他們發(fā)現(xiàn)即便不加入碳酸銀，直接使用S-L6-AuCl作為催化劑，反應(yīng)也能獲得相似的產(chǎn)率與對映異構(gòu)選擇性.

Fig.8 Application of combining chiral ion pair and ligand functionalization in asymmetric gold catalysis

6 總結(jié)與展望

本文綜合評述了近幾年來手性官能團(tuán)化聯(lián)芳基單齒膦配體在不對稱金催化反應(yīng)中的應(yīng)用.相較于傳統(tǒng)手性膦配體僅能利用空間位阻效應(yīng)與范德華力，官能團(tuán)化的手性聯(lián)芳基膦配體中除磷原子外的官能團(tuán)能夠與底物或親核試劑產(chǎn)生包括氫鍵、庫侖力及芳環(huán)間的π-π相互作用等多種作用力，為不對稱金催化反應(yīng)提供了全新的機(jī)遇，具有良好的發(fā)展前景.在現(xiàn)有的官能團(tuán)化配體中，通常以酰胺、叔胺、芳環(huán)或磷酸鹽為第二官能團(tuán).為了實(shí)現(xiàn)新型、高效的不對稱催化反應(yīng)，化學(xué)工作者需要進(jìn)一步探索聯(lián)芳基單齒膦配體官能團(tuán)的多樣化，研究它們與不同反應(yīng)物種間的多種作用力，并持續(xù)關(guān)注新骨架的手性雙/多官能膦配體的開發(fā)，不斷拓展其在不對稱催化中的應(yīng)用.