巫迪昀 陳艷紅 唐劍輝

心腦血管疾病、惡性腫瘤、慢性呼吸道疾病和糖尿病為主的慢性病是人類健康的最大殺手,2012 年,中國居民慢性病死亡占總死亡人數(shù)的86.6%［1］。不健康的飲食、生活方式,導(dǎo)致與慢性病死亡率密切相關(guān)的肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常等代謝因素在人群中快速增長。MS 是這些代謝因素的集合,MS 患者同時也是慢性病的高危人群,因此,加強MS 的防治工作,能有效預(yù)防心腦血管疾病和糖尿病等慢性病的發(fā)生。單個MS 組分(包括肥胖、血壓升高、血糖升高、TG 升高、HDL-C 降低)異常,往往預(yù)示著發(fā)生MS 的風(fēng)險。許多研究發(fā)現(xiàn),一些不包含在MS 組分內(nèi)的危險因素也與MS 密切相關(guān),例如血清GGT 水平,可能是MS 的獨立預(yù)測因子［2］。本研究利用本院健康體檢人群的體檢數(shù)據(jù),構(gòu)建歷史回顧隊列,分析GGT 初始水平以及縱向變化水平與MS 的關(guān)聯(lián)性,為MS 的早期診斷提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012 年1 月～2019 年12 月在本院1305 例至少進行過2 次健康體檢者納入歷史回顧隊列,其中男938 例,女367 例,年齡最小18 歲,最大82 歲,平均年齡(31.25±16.92)歲,平均隨訪時間3.89 年。排除標(biāo)準(zhǔn)：首次體檢發(fā)現(xiàn)MS 者,為最大限度的減少未被識別的肝病和大量嗜酒病史樣本；肝酶大于2 倍正常值(ALT＞80 U/L,AST＞80 U/L,GGT＞100 U/L)者；肝硬化、慢性病毒性肝炎和臨床資料不全者。以體檢者首次體檢資料為基線數(shù)據(jù),后續(xù)的體檢資料為隨訪數(shù)據(jù),隨訪發(fā)生MS 為觀察終點,隨訪觀察終止時間為2019 年12 月31 日。本研究獲清遠市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 調(diào)查方法 研究對象由本院健康管理科專業(yè)醫(yī)師按標(biāo)準(zhǔn)方法測量身高、腰圍、體質(zhì)量、血壓等。抽取清晨空腹(禁食8 h)血用于檢測FPG、TG、HDL-C、ALT、AST 和GGT。由專業(yè)超聲醫(yī)師進行腹部超聲檢查,采用統(tǒng)一的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)對脂肪肝進行診斷。

1.3 脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)腹部超聲檢查具備以下異常表現(xiàn)2 項以上者可診斷為脂肪肝:①肝臟近場回聲增強,遠場回聲減弱；②肝臟實質(zhì)回聲致密,強于腎臟實質(zhì)；③肝內(nèi)血管和膽道結(jié)構(gòu)顯示不清［3］。

1.4 MS 的診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2009 年美國心臟協(xié)會(AHA)/美國國立心肺血管病學(xué)研究所(NHLB)與IDF、世界心臟聯(lián)盟、國際肥胖研究協(xié)會和國際動脈粥樣硬化協(xié)會發(fā)表的聯(lián)合聲明,即國際多學(xué)會聯(lián)合聲明(JIS)標(biāo)準(zhǔn)［4］,當(dāng)以下的5 個標(biāo)準(zhǔn)中有3 個以上的標(biāo)準(zhǔn)符合,則判斷為MS 患者：①腹型肥胖：腰圍男性≥85 cm,女性≥80 cm；②高血糖：FPG≥5.6 mmol/L,或有糖尿病史而接受治療；③高血壓：SBP≥130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或DBP≥85 mm Hg,及(或)確認為高血壓并治療者；④空腹TG≥1.7 mmol/L；⑤空腹HDL-C 男性＜1.0 mmol/L,女性＜1.3 mmol/L。

1.5 觀察指標(biāo) 分析 GGT 四分位數(shù)隊列人群基線特征、不同GGT 基線和變化水平的MS 累積發(fā)病率與發(fā)病密度、GGT 基線和變化水平與MS 的關(guān)聯(lián)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用F檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；用累積發(fā)病率和發(fā)病密度來描述MS 結(jié)局的發(fā)生情況,對不同組發(fā)病密度的比較使用非參數(shù)的log-rank 檢驗；使用擬合Cox 比例風(fēng)險模型來估計GGT 水平與MS 發(fā)生關(guān)聯(lián)的相對風(fēng)險比(HR)和95%可信區(qū)間(95%CI)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GGT 四分位數(shù)隊列人群基線特征 根據(jù)基線GGT 水平將研究對象按四分位數(shù)分為四組,記為Q1、Q2、Q3、Q4,其中女性GGT 所對應(yīng)的四分位數(shù)切割點為11、14、17 U/L,男性為18、24、33 U/L。四組脂肪肝患病率、年齡、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、FPG、TG、HDL-C、ALT、AST 比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 GGT 四分位數(shù)隊列人群基線特征［n(%),±s］

表1 GGT 四分位數(shù)隊列人群基線特征［n(%),±s］

2.2 不同GGT 基線和變化水平的MS 累積發(fā)病率與發(fā)病密度 平均隨訪時間3.89 年,共計隨訪5052 人年,1305 例研究對象中有289 例(22.15%)發(fā)生MS,發(fā)病密度57.21/千人年。見表2。根據(jù)縱向GGT 變化水平將研究對象按四分位數(shù)分為四組,記為q1、q2、q3、q4,GGT 變化水平所對應(yīng)的四分位數(shù)切割點為-2、1、6 U/L,通過log-rank 檢驗,GGT 基線隊列、變化隊列的四組發(fā)病密度組間比較,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=91.65、43.38,P＜0.05)。

表2 不同GGT 基線和變化水平的MS 累積發(fā)病率與發(fā)病密度 (n,%)

2.3 GGT 基線和變化水平與MS 的關(guān)聯(lián) 根據(jù)基線GGT 水平將研究人群按中位數(shù)分為GGT 低水平組和高水平組,女性對應(yīng)的中位數(shù)切割點為14 U/L,男性為24 U/L。低水平組中GGT 縱向相對基線不變或減少者記為V1 組(280 例),增加者記為V2 組(434 例),高水平組中GGT 縱向相對基線不變或減少者記為V3 組(296 例),增加者記為V4 組(295 例)。三種不同條件下分組的隊列(包括Q1-Q4,q1-q4,V1-V4),分別擬合Cox 比例風(fēng)險模型,使用的模型有：模型1：未調(diào)整混雜因素的粗模型；模型2：包括年齡(分組變量)和性別；模型3：在模型2 基礎(chǔ)上加入了是否患有脂肪肝。無論在何種模型下,GGT 基線隊列、變化隊列最高四分位數(shù)組與最低四分位數(shù)組相比,MS 發(fā)病風(fēng)險顯著提高,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。在分層隊列分析中,GGT 高初始水平下隨時間增加者,MS 發(fā)病風(fēng)險顯著高于GGT 低初始水平下隨時間不變或減少者,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 GGT 基線和變化水平與MS 的關(guān)聯(lián)［HR(95%CI)］

3 討論

GGT 位于大多數(shù)細胞的表面,介導(dǎo)谷胱甘肽的攝取,是細胞內(nèi)氧化防御的重要組成部分,在維持細胞內(nèi)谷胱甘肽轉(zhuǎn)運方面起著關(guān)鍵的作用,通常也被用作過量飲酒或肝臟疾病的標(biāo)志。近年來,越來越多的研究表明,GGT 與肥胖、非酒精性脂肪性肝病、胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、血脂異常等密切相關(guān)［5］,因此,有學(xué)者認為,GGT 水平對MS 的評估與預(yù)測有著重要的意義［6,7］。

本研究對平均隨訪時間3.89 年,共計隨訪5052 人年,1305 例研究對象中有289 例(22.15%)發(fā)生MS,發(fā)病密度57.21/千人年。最高和次高四分位組的發(fā)病率與發(fā)病密度均高于最低四分位組,在調(diào)整了年齡、性別以及初始是否患有脂肪肝等混雜因素后,GGT 最高水平分組的MS 發(fā)病風(fēng)險為2.44。因此,可以得出第一個結(jié)論,不同GGT 基線水平的人群MS 的患病率存在差異,基線水平高的人群患MS 的風(fēng)險明顯高于基線水平低的人群。

在進行GGT 水平縱向變化對MS 發(fā)生的影響研究時發(fā)現(xiàn),即使GGT 水平增長最高組與最低水平組相比,增長最高組的MS 發(fā)病風(fēng)險為1.78,但是增長最低水平組與次低、次高水平組相比,并無顯著的差異,考慮原因為增長最低水平組為變化＜-2 U/L,實際為負增長,為數(shù)不少的高基線水平出現(xiàn)了負增長,而GGT 基數(shù)水平高的人群MS 發(fā)病風(fēng)險更高,因此這成為了研究的干擾因素。為了排除這一干擾,本研究根據(jù)基線GGT 水平中位數(shù)對參與者進行分層,再分為四組,包括,基線低水平GGT 縱向相對基線不變或減少組和增加組,基線高水平GGT 縱向相對基線不變或減少組和增加組。通過擬合Cox 比例風(fēng)險模型發(fā)現(xiàn),同基線水平組下,GGT 水平隨時間的升高,MS 的發(fā)病風(fēng)險也隨之增加。因此,得出第二個結(jié)論,在GGT 初始水平相近的情況下,GGT 水平縱向升高的人群,MS 患病風(fēng)險高于GGT水平減少或不變的人群。

雖然在隊列研究中發(fā)現(xiàn)了GGT 水平與MS 發(fā)生的因果關(guān)系,但是并沒有研究能夠明確的闡明兩者間的關(guān)聯(lián)機制。有學(xué)者認為,GGT 水平的升高,造成過量的谷胱甘肽向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運以及谷胱甘肽代謝,是氧化應(yīng)激的原因,而許多證據(jù)表明,氧化應(yīng)激在MS 的發(fā)病機理中起著重要的作用［8］。也有通過與血清C 反應(yīng)蛋白的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),血清GGT 與全身炎癥相關(guān),而亞臨床炎癥也被認為是MS 的一種發(fā)生機制［9］。還有研究表明,GGT 是胰島素抵抗的直接標(biāo)志物,反映內(nèi)臟脂肪沉積的程度,影響著MS 的發(fā)生發(fā)展［10］。因此推測,氧化應(yīng)激、炎癥和胰島素抵抗在GGT 水平升高與MS 發(fā)生間有著重要的作用。

綜上所述,血清GGT 初始水平的升高,以及隨時間增長的升高,都可以導(dǎo)致MS 發(fā)生風(fēng)險的增加,對MS 的早期預(yù)測有著重要的意義。