李同林,秦 克,劉 藺

三六三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川成都 610000

β2受體激動(dòng)劑是支氣管哮喘(BA)急性發(fā)作期患者治療的首選藥物，但有研究指出，BA急性發(fā)作期患者經(jīng)β2受體激動(dòng)劑治療后仍伴有低氧血癥，肺功能恢復(fù)效果往往達(dá)不到預(yù)期，甚至出現(xiàn)肺功能損傷加重情況[1]。因此，早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷程度加重風(fēng)險(xiǎn)并盡早干預(yù)尤為必要。CC趨化因子受體7(CCR7)是趨化因子CC家族重要成員之一，目前已被諸多研究證實(shí)其能夠與多種趨化因子結(jié)合，進(jìn)而使細(xì)胞隨趨化因子的水平增加向趨化因子的起源地轉(zhuǎn)移[2-3]。相關(guān)報(bào)道顯示，CCR7可與機(jī)體氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)的CC家族趨化因子配體19(CCL19)結(jié)合，進(jìn)而使肺癌患者氣道平滑肌大量增殖，不利于肺部組織的通氣、換氣[4]。由此推測(cè)，CCR7異常表達(dá)可能參與了BA患者肺功能損傷的發(fā)生、發(fā)展，但機(jī)制尚不清楚，相關(guān)研究也較少，特別是針對(duì)BA急性發(fā)作期患者經(jīng)β2受體激動(dòng)劑治療的報(bào)道更不多見。本研究主要觀察BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷情況及肺功能損傷加重可能的因素，重點(diǎn)分析血清CCR7水平與患者肺功能損傷加重的關(guān)系，以指導(dǎo)對(duì)該病的早期預(yù)測(cè)及干預(yù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本次研究?jī)?nèi)容經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意實(shí)施，選取2019年1月至2020年1月于本院接受治療的91例BA急性發(fā)作期患者，患者及家屬均知曉研究?jī)?nèi)容，簽署知情同意書。91例BA急性發(fā)作期患者中男49例，女42例；年齡42～73歲，平均(59.03±3.24)歲；合并癥：高血壓43例，糖尿病41例，高脂血癥43例。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①BA符合《支氣管哮喘基層診療指南(實(shí)踐版·2018)》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②急性發(fā)作。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器功能不全；②合并惡性腫瘤；③合并嚴(yán)重傳染性疾??；④合并免疫系統(tǒng)疾病。

1.2方法

1.2.1治療方法 指導(dǎo)患者戒煙，并給予患者β2受體激動(dòng)劑治療。

1.2.2肺功能損傷評(píng)估與分組方法 分別于患者接受治療3 d后，使用肺功能檢測(cè)儀(德國(guó)耶格，MasterScreen型)檢測(cè)入選者第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)，并計(jì)算FEV1/FVC及FEV1測(cè)定值(FEV1%)。參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估患者治療后肺功能損傷程度，肺功能輕度下降：FEV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1%≥80%；中度下降：FEV1/FVC<70%，30%≤FEV1%<80%；重度下降：FEV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1%<30%，將肺功能中、重度下降的患者納入中、重度損傷組，剩余患者納入輕度損傷組。

1.2.3一般資料收集方法 采用本院自制一般資料調(diào)查表調(diào)查兩組患者的一般資料，Cronbach′s α系數(shù)為0.86，重測(cè)效度為0.88，內(nèi)容包括年齡、性別、發(fā)病至接受治療時(shí)間、合并癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、吸煙史、糖皮質(zhì)激素用藥史、抗膽堿藥用藥史、茶堿類藥物用藥史、抗菌藥物使用次數(shù)。

1.2.4實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 (1)二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)：分別于治療前采集患者股動(dòng)脈血4 mL，運(yùn)用血?dú)夥治鰞x(雷度米特醫(yī)療設(shè)備有限公司，ABL90型)檢測(cè)。(2)白細(xì)胞介素(IL)-17：在患者于本院接受治療當(dāng)天早晨抽取空腹?fàn)顟B(tài)下外周肘靜脈血5 mL，使用TD5A自動(dòng)脫蓋離心機(jī)(長(zhǎng)沙英泰儀器有限公司)離心，以3 000 r/min的速度離心10 min后取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè),試劑盒購(gòu)于上?？道噬锕?。(3)CCR7：在患者于本院接受治療當(dāng)天早晨抽取空腹?fàn)顟B(tài)下外周肘靜脈血5 mL，使用流式細(xì)胞檢測(cè)儀(上海三崴醫(yī)療設(shè)備有限公司，BriCyte E6型)檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1肺功能損傷發(fā)生情況 全部91例BA急性發(fā)作期患者，肺功能中、重度損傷的有16例，發(fā)生率為17.58%(16/91)。

2.2中、重度損傷組與輕度損傷組一般資料比較 兩組年齡、性別、發(fā)病至接受治療時(shí)間、合并癥、吸煙史、糖皮質(zhì)激素用藥史等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 一般資料在中、重度損傷組與輕度損傷組間比較[n(%)或

2.3中、重度損傷組與輕度損傷組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 中、重度損傷組血清IL-17、CCR7水平高于輕度損傷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組PaO2、PaCO2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在中、重度損傷組與輕度損傷組間比較

2.4影響B(tài)A急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的Logistic回歸分析結(jié)果 將BA急性發(fā)作期患者血清IL-17、CCR7水平分別作為自變量，肺功能損傷程度作為因變量(1=中、重度損傷，0=輕度損傷)，經(jīng)二元Logistic回歸分析后，將2.2、2.3中P值放寬至<0.1，將符合條件的因素同時(shí)納入自變量，多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-17、CCR7水平過表達(dá)可能是BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表3 影響B(tài)A急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的Logistic回歸分析結(jié)果

2.5IL-17、CCR7水平預(yù)測(cè)BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重風(fēng)險(xiǎn)的效能分析 將BA急性發(fā)作期患者血清IL-17、CCR7水平分別作為檢驗(yàn)變量，肺功能損傷程度作為狀態(tài)變量(1=中、重度損傷，0=輕度損傷)，繪制ROC曲線(圖1)。結(jié)果顯示，血清IL-17、CCR7水平預(yù)測(cè)BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的AUC均>0.80，預(yù)測(cè)價(jià)值較理想。各指標(biāo)對(duì)應(yīng)的cut-off值、特異度、靈敏度及約登指數(shù)見表4。

圖1 IL-17、CCR7水平預(yù)測(cè)BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

表4 IL-17、CCR7水平預(yù)測(cè)BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重風(fēng)險(xiǎn)的效能分析

3 討 論

作為呼吸系統(tǒng)常見疾病，BA急性發(fā)作可導(dǎo)致患者無法進(jìn)行氣體交換，引發(fā)多種生理功能紊亂及代謝紊亂，對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[7]。β2受體激動(dòng)劑是治療BA急性發(fā)作的常用手段，能夠顯著改善患者血流動(dòng)力學(xué)及血?dú)庵笜?biāo)，減少并發(fā)癥的發(fā)生[8]。但有研究指出，BA急性發(fā)作期患者經(jīng)治療后仍有部分出現(xiàn)肺部彈性回縮力下降的情況，導(dǎo)致肺功能損傷加重[9]。

相較于其他呼吸系統(tǒng)疾病，BA急性發(fā)作期患者的肺功能較差，且肺換氣功能受損嚴(yán)重，進(jìn)而導(dǎo)致肺功能損傷逐漸加重[10]。本研究納入的91例BA急性發(fā)作期患者中，肺功能中、重度損傷的有16例，發(fā)生率為17.58%，表明BA急性發(fā)作期患者有一定肺功能損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)，故分析BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的影響因素及可能的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，對(duì)指導(dǎo)治療、改善預(yù)后意義重大。相關(guān)研究證實(shí)，IL是白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，已被證實(shí)能夠與血細(xì)胞生長(zhǎng)因子相互協(xié)調(diào)，相互作用，共同參與免疫功能調(diào)節(jié)[11-12]。故推測(cè)IL-17可能參與了BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷的發(fā)生與發(fā)展，且該推論也在本研究中被證實(shí)。但需要注意的是，IL-17可能受患者其他基礎(chǔ)性疾病或所用藥物的影響，對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生干擾，影響研究的可靠性，單獨(dú)依靠上述因子來評(píng)估肺功能損傷局限性大。

趨化因子是一類由細(xì)胞分泌的小細(xì)胞因子或信號(hào)蛋白，能夠誘導(dǎo)鄰近反應(yīng)細(xì)胞發(fā)生定向趨化[13-14]。同時(shí)，趨化因子可通過免疫反應(yīng)參與機(jī)體的防御機(jī)制，可顯著促進(jìn)病變部位炎癥細(xì)胞聚集，進(jìn)而促進(jìn)炎性反應(yīng)及其他疾病的發(fā)生、發(fā)展[15-16]。CCR7主要由淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，是一種G蛋白偶聯(lián)受體，已被研究證實(shí)為炎癥細(xì)胞募集及遷移過程中的關(guān)鍵因子之一[17]，故推測(cè)CCR7異常表達(dá)可加重BA急性發(fā)作期患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)程度，進(jìn)一步加重患者肺功能受損程度。本研究對(duì)比結(jié)果顯示，中、重度損傷組血清CCR7水平高于輕度損傷組，初步推測(cè)CCR7異常表達(dá)與BA急性發(fā)作期患者肺功損傷加重密切相關(guān)。究其原因：CCR7與特異性配體結(jié)合后使大量炎癥因子向氣道移動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致氣道內(nèi)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，增加黏液細(xì)胞水平，最終引發(fā)氣道高反應(yīng)性、肺纖維化，不利于肺功能恢復(fù)[18-19]。此外，CCR7可上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)，對(duì)激酶-1/2具有調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而使肺成纖維細(xì)胞產(chǎn)生大量膠原蛋白，引發(fā)氣道重構(gòu)[20-21]。而氣道重構(gòu)是肺通氣和(或)換氣功能嚴(yán)重障礙的主要病理特征之一，可增加哮喘患者氣道阻塞風(fēng)險(xiǎn)，減少患者肺部彈性回縮力，加重氣流受限程度，不利于預(yù)后，繼而加重肺功能損傷[22-23]。為了進(jìn)一步明確CCR7異常表達(dá)與BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的關(guān)系，本研究經(jīng)二元與多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清CCR7水平過表達(dá)是BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的影響因素；最后繪制ROC曲線結(jié)果顯示，血清CCR7水平預(yù)測(cè)BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的AUC>0.80，在CCR7的cut-off值取67.324 ng/L時(shí)，預(yù)測(cè)價(jià)值較理想。上述結(jié)果證實(shí)，血清CCR7水平與BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重有關(guān)，可作為BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

綜上所述，BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重可能與血清CCR7過表達(dá)有關(guān)，臨床可考慮通過檢測(cè)患者血清CCR7水平來預(yù)測(cè)BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷程度加重風(fēng)險(xiǎn)，以指導(dǎo)早期干預(yù)，改善患者預(yù)后。但值得注意的是，本研究仍存在不足之處：本研究主要對(duì)接受β2受體激動(dòng)劑治療的BA急性發(fā)作期患者進(jìn)行研究，仍需要在未來進(jìn)一步開展大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究加以驗(yàn)證。

志謝：西南醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院李敏老師在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中提供的諸多幫助。