張捍平，劉 華，江 婧，蔡宇璐

目前，臨床對(duì)于腫瘤多采用手術(shù)治療，腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)是威脅患者長(zhǎng)期生存的主要因素之一。腫瘤復(fù)發(fā)占腫瘤死亡原因的90%，對(duì)圍術(shù)期進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)是腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，影響患者預(yù)后[1，2]。手術(shù)是一種創(chuàng)傷性治療手段, 通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放多種神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，從而抑制宿主免疫并激活微轉(zhuǎn)移[3]。近些年體外實(shí)驗(yàn)表明，麻醉藥物對(duì)腫瘤進(jìn)展有明顯的影響。全身麻醉(general anesthesia，GA)期間鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜藥物(如硫噴妥鈉或揮發(fā)性藥物)通過調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能抑制免疫功能。阿片類藥物術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛能抑制細(xì)胞免疫，并通過刺激血管生成促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[4]。同時(shí)，局部麻醉藥能增強(qiáng)免疫功能，抑制腫瘤復(fù)發(fā)[5]。臨床試驗(yàn)也研究了區(qū)域麻醉(regional anesthesia，RA)與長(zhǎng)期生存率的關(guān)系。鑒于上述實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果，RA對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)和患者遠(yuǎn)期生存的影響備受爭(zhēng)議，筆者系統(tǒng)地回顧RA對(duì)腫瘤患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究評(píng)價(jià)和薈萃分析嚴(yán)格按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析指南(PRISMA)執(zhí)行。文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) ；(2)接受腫瘤外科手術(shù)治療；(3)圍術(shù)期各類RA與各類GA對(duì)比；(4)結(jié)局為腫瘤復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)期生存。本研究主要結(jié)局為無復(fù)發(fā)生存期(relapse free survival，RFS)即腫瘤初步治療結(jié)束后，患者無任何腫瘤跡象或癥狀的情況下存活的時(shí)間長(zhǎng)度，以及總生存期(overall survival，OS)即從腫瘤治療日期到死亡日期或隨訪日期的時(shí)間長(zhǎng)度。次要結(jié)局為腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to tumor progress，TTP)、5年RFS和5年OS。

1.2 文獻(xiàn)篩選 檢索PubMed、Cochrane圖書館和Embase從建庫到2020-09-04的臨床試驗(yàn)。依據(jù)PICOS原則用“or”分別合并RA、RA、腫瘤、腫瘤進(jìn)展、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的主題詞與自由詞并用“and”將以上各項(xiàng)檢索公式進(jìn)行合并。查閱相關(guān)薈萃分析和綜述的引文以納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)收集 由兩位醫(yī)師獨(dú)立閱讀納入的文獻(xiàn)，并根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)提取相關(guān)數(shù)據(jù)。通過醫(yī)師的討論或向第三人咨詢解決意見分歧。提取被納入研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)、時(shí)間-事件數(shù)據(jù)、相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%CI值進(jìn)行分析。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析 本研究采用Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估工具對(duì)納入RCT質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，共包括5部分，由兩位作者獨(dú)立評(píng)估了納入研究的質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Stata/SE 13.0、Revman 5.2和R3.43軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

采用Mantel-Haenszel方法對(duì)二分類數(shù)據(jù)進(jìn)行組合，用隨機(jī)方差分析對(duì)連續(xù)性數(shù)據(jù)進(jìn)行合并。研究間的異質(zhì)性通過χ2Q統(tǒng)計(jì)和I2進(jìn)行評(píng)估。P<0.05或I2>25%認(rèn)為存在異質(zhì)性。當(dāng)研究間存在顯著的異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)時(shí)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。相反當(dāng)研究間異質(zhì)性較低時(shí)采用固定效應(yīng)模型(I2<50%)進(jìn)行合并。通過敏感性分析對(duì)合并效應(yīng)量的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選 本研究共鑒定646篇標(biāo)題和摘要，其中345篇根據(jù)標(biāo)題和摘要篩選。全文回顧后，8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)最終納入分析[6-13]。排除標(biāo)準(zhǔn)：缺乏RFS或OS，不是比較RA和非RA及使用乙醇的神經(jīng)叢阻滯。此外，有1項(xiàng)研究因?qū)φ战M不合適而被排除在外。1項(xiàng)研究以摘要形式發(fā)表，缺乏研究變量的詳細(xì)信息，排除在外。

2.2 研究設(shè)計(jì)特點(diǎn) 所納入研究的研究設(shè)計(jì)特點(diǎn)見表1。納入8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(6個(gè)是多中心或單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后二次分析)共3337例患者，其中1691例患者圍術(shù)期采用RA。RA包括硬膜外麻醉、術(shù)中神經(jīng)阻滯及術(shù)后48 h至多日的神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。1項(xiàng)研究?jī)H涉及男性，3項(xiàng)研究?jī)H涉及女性(表1)。

表1 研究設(shè)計(jì)特點(diǎn)

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)估見圖1。本薈萃分析所納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，表明研究質(zhì)量較高。

圖1 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)估圖

2.4 Meta分析結(jié)果 主要結(jié)局的Meta分析:腫瘤術(shù)后遠(yuǎn)期RFS和OS在RA與GA之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。RFS和OS的合并效應(yīng)量HR分別為(-0.07；95%CI，-0.22～0.08；I2，0%)和(0.05；95%CI，-0.2～0.11；I2，29.6%)(圖2，3)。將每項(xiàng)研究單獨(dú)排除獲取合并效應(yīng)量進(jìn)行敏感性分析后RFS和OS的合并效應(yīng)量和95%置信區(qū)間沒有顯著變化，表明本研究結(jié)果穩(wěn)定。次要結(jié)局的Meta分析:腫瘤患者術(shù)后TTP在RA與GA之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(0.03；95%CI，-0.36～0.41；I2，76%)。5年RFS(RR，1.26；95%CI，0.66～2.4；I2，82%)和5年OS(RR，1.19；95%CI，0.73～1.96；I2，77%)在RA與GA之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖4)。

圖2 腫瘤患者術(shù)后遠(yuǎn)期RFS森林圖

圖3 腫瘤患者術(shù)后遠(yuǎn)期OS森林圖

圖4 腫瘤術(shù)后不同時(shí)期森林圖

2.5 亞組分析 根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者特征和腫瘤類型，建立6個(gè)亞組。與GA相比，RA方式(硬膜外麻醉、神經(jīng)阻滯)對(duì)患者遠(yuǎn)期生存無顯著影響。術(shù)后持續(xù)神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛對(duì)患者遠(yuǎn)期生存無顯著影響。RA對(duì)大腸癌、腹部惡性腫瘤、膀胱癌、乳腺癌和前列腺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存無顯著差異。RFS與OS對(duì)中位隨訪時(shí)間(<5年、≥5年)、年齡(老年、非老年)和性別(男、女)無關(guān)。此外，各亞組分析的合并統(tǒng)計(jì)量無高異質(zhì)性(I2>75%)，圖5。

圖5 腫瘤患者術(shù)后遠(yuǎn)期RFS、OS亞組分析森林圖

3 討 論

本研究系統(tǒng)性回顧和薈萃分析表明，RA對(duì)腫瘤患者術(shù)后RFS和OS無顯著影響。敏感性分析表明結(jié)果穩(wěn)定。我們盡可能納入了相關(guān)RCT，分析包括8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，3337例參與者。研究結(jié)果表明與GA相比，RA對(duì)RFS無影響且無異質(zhì)性，RA對(duì)OS無影響且為低異質(zhì)性。因此我們應(yīng)用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量?；谘芯吭O(shè)計(jì)、患者特征和腫瘤類型建立的6個(gè)亞組分析表明腫瘤患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存在RA與GA之間異質(zhì)性較低。這與2019年Sessler等[13]的研究結(jié)果一致。

免疫功能是腫瘤細(xì)胞存活的關(guān)鍵因素[14]。一些鎮(zhèn)痛藥物如μ-阿片受體激動(dòng)藥可增加腫瘤細(xì)胞遷移、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[15]。芬太尼可顯著提高NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，而非甾體抗炎藥可抑制NK細(xì)胞的活性[16]。相反，局麻藥不僅抑制腫瘤細(xì)胞遷移途徑；阻止細(xì)胞分化或增殖；還可減輕慢性疼痛和抗炎作用，減少圍術(shù)期阿片類藥物的應(yīng)用。一些臨床試驗(yàn)顯示，RA顯著改善復(fù)發(fā)率并減緩進(jìn)展[17，18]，可延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期[19，20]。一項(xiàng)薈萃分析表明RA能夠延長(zhǎng)腫瘤患者術(shù)后OS[21]。但上述研究?jī)H為體外研究或非隨機(jī)對(duì)照研究。之前的薈萃分析只納入了隊(duì)列研究[22]。此薈萃分析納入了所有相關(guān)RCT以得出更準(zhǔn)確、更高質(zhì)量的結(jié)果，結(jié)果表明 RA不能改善腫瘤患者術(shù)后RFS、OS、TTP、5年RFS及5年OS，這與之前某些研究結(jié)論相反。本研究認(rèn)為：(1)影響腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的因素很多，可能麻醉藥物僅為其中的一個(gè)。但由于腫瘤內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，僅憑體外實(shí)驗(yàn)無法反映人體的情況。(2)以前的多項(xiàng)研究，包括薈萃分析均為觀察研究或納入的均為觀察性研究，缺乏隨機(jī)分配、分配隱藏和盲法，導(dǎo)致混雜因素較多，影響結(jié)果的真實(shí)性。本研究納入的研究均為RCT，并且樣本量較大，因此真實(shí)性較強(qiáng)。

本研究只基于目前發(fā)表的文獻(xiàn)，存在一定的局限性，且只能檢索到8個(gè)RCT，盡管結(jié)果表明異質(zhì)性低，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，但納入較多高質(zhì)量RCT仍能影響合并統(tǒng)計(jì)量結(jié)果及異質(zhì)性的大小。為此，目前國際上正在進(jìn)行如下高質(zhì)量的RCT研究RA對(duì)腫瘤患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存的影響，包括對(duì)2500例受試者的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以研究RA對(duì)結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的影響。

總之，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期RA對(duì)腫瘤術(shù)后遠(yuǎn)期RFS、OS、TTP沒有影響，無明顯的證據(jù)支持RA能夠改善腫瘤患者術(shù)后的遠(yuǎn)期生存。下一步還將收集更多高質(zhì)量、大樣本RCT來進(jìn)行更全面的研究。