王巖巖 劉媛媛 杜馬 趙鑫 楊沫

摘要 目的：探究補(bǔ)腎活血方治療卵巢早衰的療效及對(duì)患者免疫調(diào)節(jié)的影響。方法：選取2015年12月至2017年8月秦皇島市婦幼保健院收治的卵巢早衰患者182例作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組，每組91例。對(duì)照組采用激素序貫療法治療，觀察組在此基礎(chǔ)上服用補(bǔ)腎活血方治療，2組均治療3個(gè)月。比較2組治療前后的激素水平、T淋巴細(xì)胞亞群水平、抗卵巢抗體（AOAb）含量及治療效果。結(jié)果：觀察組治療有效率為82.42%，高于對(duì)照組的60.44%（P<0.05）。治療后，2組血清促卵泡成熟激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、AOAb、外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均降低（P<0.05），而血清雌二醇（E2）、外周血CD8+水平均升高（P<0.05），且觀察組上述指標(biāo)相較對(duì)照組變化更為顯著（P<0.05）。結(jié)論：補(bǔ)腎活血方可有效降低卵巢早衰患者卵巢異常免疫應(yīng)答，增加雌性激素水平，改善患者臨床癥狀，值得臨床推廣使用。

關(guān)鍵詞 補(bǔ)腎活血方;激素序貫療法;卵巢早衰;T淋巴細(xì)胞亞群;抗卵巢抗體;促卵泡成熟激素;黃體生成激素;雌二醇

Abstract Objective：To explore the effects of Bushen Huoxue Decoction on premature ovarian failure and its influence on patients′ immune regulation.Methods：A total of of 182 patients with premature ovarian failure admitted to Qinhuangdao Maternal and Child Health Hospital from December 2015 to August 2017 were selected as the research objects and were divided into an observation group and a control group according to the random number table method，with 91 cases in each group.The control group was treated by hormone sequential therapy，and the observation group took Bushen Huoxue Formula.Both groups were treated for 3 months.The levels of hormones，T-lymphocyte subsets，anti-ovarian antibodies（AOAb）content before and after treatment and curative effect after treatment were compared between the 2 groups.Results：The total effective rate in the observation group was 82.42%，which was higher than that in the control group was 60.44%（P<0.05）.After treatment，the levels of serun follicle stimulating hormone（FSH），luteinizing hormone（LH），AOAb，peripheral blood CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ were decreased in both groups（P<0.05），while the levels of serum Estradiol（E2）and peripheral blood CD8+ were increased（P<0.05），and the change of the above indicators in the observation group was more significant than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Bushen Huoxue Formula could effectively reduce the abnormal immune response of patients with premature ovarian failure，increase the level of estrogen，and improve the clinical symptoms of patients，which was worthy of clinical application.

Keywords Bushen Huoxue Formula; Hormonal sequential therapy; Premature ovarian failure; T lymphocyte subsets; Anti-ovarian antibodies; Follicle stimulating hormone; Luteinizing hormone; Estradiol

中圖分類號(hào)：R289.5;R711.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.022

卵巢早衰指女性在40歲之前因自體免疫、遺傳、心理等因素引起的雌激素水平降低、促性腺激素水平升高，伴有心慌、煩躁、易怒等癥狀，繼發(fā)閉經(jīng)及不孕等嚴(yán)重后果，對(duì)女性的身心健康與生命質(zhì)量造成不良影響[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于卵巢早衰的主要的治療方式為激素替代治療及輔助排卵治療等，這種治療方法起效快，效果好，但只能暫時(shí)緩解癥狀，并不能對(duì)受損卵巢組織進(jìn)行有效恢復(fù)，且存在著乳房疼痛及陰道受損等不良反應(yīng)[3]。補(bǔ)腎活血方在中醫(yī)整體理念指導(dǎo)下，理沖為要，兼顧氣血，對(duì)卵巢早衰具有一定療效，但其作用機(jī)制并不清楚[4]?；诖?，本研究選取182例慢性盆腔炎患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，旨在進(jìn)一步探究補(bǔ)腎活血方治療對(duì)卵巢早衰患者免疫功能、女性激素水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年12月至2017年8月秦皇島市婦幼保健院收治的卵巢早衰患者182例作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組91例。對(duì)照組年齡22～38歲，平均年齡（28.67±4.49）歲;初潮年齡11～15歲，平均初潮年齡（12.48±0.67）年。病程最短5個(gè)月，最長6年，平均病程（2.56±1.12）年。觀察組年齡23～41歲，平均年齡（28.72±4.53）歲;初潮年齡12～16歲，平均初潮年齡（12.52±0.70）年。病程最短6個(gè)月，最長7年，平均病程（2.60±1.14）年。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2020010）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)本研究使用激素藥物耐受者;治療前2個(gè)月內(nèi)未服用性激素類藥物;對(duì)本研究知情同意者;臨床資料完整者等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并惡性腫瘤患者;生理性閉經(jīng)者;經(jīng)婦科檢查發(fā)生器質(zhì)性病變者;伴有嚴(yán)重肝、腎功能衰竭者;凝血功能異常者等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 中途終止試驗(yàn)者;依從性較差者;試驗(yàn)過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者等。

1.6 治療方法 對(duì)照組采用激素序貫療法治療?；颊咴诮?jīng)期第5天服用己烯雌酚片（北京中新藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20200910），1 mg/次，1次/d，連服21 d，最后5 d加服黃體酮軟膠囊（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，生產(chǎn)批號(hào)：20201004），0.1 g/次，1次/d，1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組激素序貫療法基礎(chǔ)上口服補(bǔ)腎活血方治療。補(bǔ)腎活血方中包含三七粉3 g，香附與炙甘草各6 g，雞血藤、補(bǔ)骨脂及仙茅各9 g，菟絲子和山茱萸各10 g，當(dāng)歸、淫羊藿、丹參及川芎各12 g，黨參15 g，熟地黃及白芍各18 g。每日1劑，分早晚服，用水煎劑，連續(xù)服用3個(gè)月，經(jīng)期不停服。

1.7 觀察指標(biāo) 1）比較2組治療后的療效。2）比較2組治療前后的激素水平：在治療前后采集2組空腹靜脈血6 mL，取2 mL經(jīng)3 000 r/min離心15 min（離心半徑為10 cm），分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清黃體生成激素（Luteinizing Hormone，LH）、促卵泡成熟激素（Follicle Stimulating Hormone，F(xiàn)SH）和雌二醇（Estradiol，E2）含量。3）比較2組治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群水平：血液采集同2），取2 mL，采用流式細(xì)胞儀（常州必達(dá)科生物科技有限公司，型號(hào)：BeamCyte-1014）檢測外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化，包括外周血CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。4）比較2組治療前后的抗卵巢抗體（Anti Ovarian Antibody，AOAb）含量：血液采集同2），取2 mL，經(jīng)3 000 r/min離心15 min（離心半徑為10 cm），分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法對(duì)患者血清AOAb水平進(jìn)行檢測。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)將療效分為痊愈、顯效、有效和無效4個(gè)等級(jí)。其中血清雌性激素水平及月經(jīng)量、色、質(zhì)均恢復(fù)正常，癥狀完全消失為痊愈;血清雌性激素水平及月經(jīng)量、色、質(zhì)均基本恢復(fù)正常，癥狀基本消失為顯效;血清雌性激素水平及月經(jīng)量、色、質(zhì)均有所改善為有效;無效為癥狀無變化或加重。治療有效率=痊愈例數(shù)+有效例數(shù)+有效例數(shù)/總例數(shù)100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 觀察組治療有效率高于對(duì)照組（χ2=10.77，P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者激素水平比較 治療后，觀察組和對(duì)照組血清FSH、LH水平低于治療前，血清E2明顯高于治療前，且觀察組血清FSH、LH水平均低于對(duì)照組，血清E2水平均高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療后，觀察組和對(duì)照組外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于治療前，而CD8+低于治療前（P<0.05）;且觀察組外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者AOAb比較 治療后，觀察組和對(duì)照組血清AOAb水平低于治療前，且觀察組血清AOAb水平低于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

中醫(yī)上本無卵巢早衰病名，中醫(yī)學(xué)家根據(jù)其癥狀表現(xiàn)將其歸于“經(jīng)水早斷”“閉經(jīng)”等范疇[8-9]。中醫(yī)理論認(rèn)為，肝腎陰虛、精虧血枯為卵巢早衰主要病因病機(jī)[10]，故中醫(yī)治療卵巢早衰當(dāng)以補(bǔ)腎疏肝、滋陰填髓、壯陽活血為主。補(bǔ)腎活血方主要由三七粉、香附、炙甘草、雞血藤、補(bǔ)骨脂、仙茅、菟絲子、山茱萸、當(dāng)歸、淫羊藿、丹參、川芎、黨參、熟地黃及白芍等藥材組成，其中當(dāng)歸、川芎具有行氣補(bǔ)血、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之效;熟地黃、白芍可滋陰養(yǎng)血柔肝;山茱萸、黨參具有固澀沖任之功效;補(bǔ)骨脂、菟絲子可益腎養(yǎng)肝、助陽益精;淫羊藿、仙茅具有補(bǔ)腎壯陽、益精血、助筋骨之效;雞血藤、三七粉能主氣血生化、活血祛瘀;丹參配合香附補(bǔ)氣理氣、解郁調(diào)經(jīng);炙甘草調(diào)合諸藥性味，長于緩治。全方共奏補(bǔ)腎疏肝、滋陰填髓、壯陽活血之效，進(jìn)而有助于調(diào)節(jié)機(jī)體臟腑功能、改善臨床癥狀[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎活血方可明顯改善卵巢早衰患者臨床癥狀，提高療效，與既往研究結(jié)果相符[13]。

血清FSH水平的改變可有效反映患者卵巢狀態(tài)的改變;E2是由卵巢產(chǎn)生的性激素;LH可促進(jìn)排卵，刺激FSH合成[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血清FSH、LH水平低于對(duì)照組，血清E2水平高于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎活血方可明顯改善患者激素水平?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，補(bǔ)腎活血方中的仙茅含仙茅苷，菟絲子含甲硫氨酸、纈氨酸等活性成分，淫羊藿含生物堿、揮發(fā)油、黃酮類化合物、木脂素等活性成分[15-17]，以上成分均具有促進(jìn)卵巢分泌雌激素的作用，均可負(fù)反饋?zhàn)饔糜诖贵w及下丘腦，有效調(diào)節(jié)機(jī)體激素水平，抑制E2分泌，進(jìn)而可影響FSH、LH釋放，從而恢復(fù)正常內(nèi)分泌水平。相關(guān)研究顯示，卵巢早衰的發(fā)生、發(fā)展過程中均伴有不同程度的免疫功能紊亂[18-20]，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)卵巢早衰時(shí)，可刺激T淋巴細(xì)胞分泌γ干擾素，進(jìn)而刺激卵巢顆粒細(xì)胞引發(fā)自身免疫應(yīng)答，導(dǎo)致卵泡閉鎖、卵泡耗竭。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血清AOAb水平、外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+低于對(duì)照組，而外周血CD8+水平高于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎活血方可明顯改善卵巢早衰患者免疫功能，控制病情發(fā)展?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，補(bǔ)腎活血方中的熟地黃含環(huán)烯醚萜類成分，白芍含芍藥苷、芍藥花苷及牡丹酚等活性成分[21-22]，二者均具有免疫調(diào)節(jié)作用，可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，改善機(jī)體免疫紊亂狀態(tài)，進(jìn)而有助于改善機(jī)體免疫功能，控制病情進(jìn)一步發(fā)展。

綜上所述，采用激素序貫療法聯(lián)合補(bǔ)腎活血方對(duì)卵巢早衰患者治療，可有效降低患者卵巢異常免疫應(yīng)答，增加雌性激素水平，改善患者臨床癥狀，值得臨床推廣使用。

參考文獻(xiàn)

[1]陸超.實(shí)時(shí)剪切波彈性成像技術(shù)聯(lián)合抗苗勒管激素診斷卵巢早衰的效果觀察[J].中國婦幼保健，2021，36（7）：1688-1690.

[2]王彩虹，楊璐，陳文霞，等.二仙湯合右歸湯聯(lián)合序貫療法對(duì)腎陽虛型卵巢早衰患者的臨床療效[J].中成藥，2020，42（7）：1760-1764.

[3]Mishra GD，Pandeya N，Dobson AJ，et al.Early menarche，nulliparity and the risk for premature and early natural menopause[J].Hum Reprod，2017，32（3）：679-686.

[4]舒瑾，李俊玲，鄭鑫，等.二仙湯加減聯(lián)合激素替代療法治療卵巢早衰46例[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2020，13（10）：1803-1806.

[5]沈鏗，馬丁.婦產(chǎn)科學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：24-25.

[6]國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京：南京大學(xué)出版社，1994：38-44.

[7]中華人民共和國衛(wèi)生部.中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：52-54.

[8]陳靜，侯堯，伍春蓮.紫草素及其衍生物抗婦科腫瘤作用研究進(jìn)展[J].中草藥，2020，51（14）：3814-3820.

[9]呂孝麗，郜潔，周月希，等.羅頌平治療卵巢儲(chǔ)備功能下降不孕癥經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)雜志，2020，61（13）：1139-1141.

[10]廖慧妍，郜潔，邱嬪，等.麒麟丸治療卵巢儲(chǔ)備功能下降月經(jīng)不調(diào)患者60例多中心單盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究[J].中醫(yī)雜志，2019，60（24）：2107-2112.

[11]夏艷秋，宋靖宜，董莉.補(bǔ)腎活血方治療卵巢早衰[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2019，34（2）：404-408.

[12]陳燕霞，袁苑，馬堃，等.定坤丹對(duì)雷公藤多苷誘導(dǎo)卵巢儲(chǔ)備功能低下小鼠性激素和卵泡計(jì)數(shù)的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2020，26（14）：78-84.

[13]侯凱哲.自擬疏肝健脾補(bǔ)腎活血方對(duì)月經(jīng)過少患者性激素水平及子宮內(nèi)膜厚度的影響[J].中國中醫(yī)藥科技，2019，26（5）：747-748.

[14]紀(jì)利娜，張秀艷，梁紫影，等.加味五子衍宗丸周期分期治療對(duì)卵巢低反應(yīng)患者助孕結(jié)局的影響研究[J/OL].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志：1-7[2021-04-27].https：//doi.org/10.13422/j.cnki.syfjx.20210234.

[15]曾莉，周琦，文曉敏，等.戊酸雌二醇片聯(lián)合補(bǔ)腎活血方治療卵巢早衰的效果及免疫功能觀察[J].中國婦幼保健，2018，33（24）：5909-5911.

[16]吳沁航，符士源.雷公藤甲素抗卵巢癌的研究進(jìn)展[J].中草藥，2016，47（6）：1049-1052.

[17]滕秀香，李培培.健脾補(bǔ)腎活血方治療卵巢早衰脾腎陽虛證療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（1）：119-122.

[18]付巖，楊高升，張靜宇.戊酸雌二醇片聯(lián)合補(bǔ)腎活血方治療卵巢早衰的臨床效果及對(duì)患者細(xì)胞免疫功能的影響[J].中國婦幼保健，2018，33（5）：1039-1042.

[19]馬堃，吳靜嫻，張會(huì)仙，等.補(bǔ)腎活血促卵方治療腎虛血瘀型卵巢儲(chǔ)備功能低下所致不孕的臨床研究[J/OL].中國中藥雜志：1-7[2021-04-24].https：//doi.org/10.19540/j.cnki.cjcmm.20210317.502.

[20]蔡昱，羅家有.針刺聯(lián)合補(bǔ)腎活血方治療卵巢功能減退40例總結(jié)[J].湖南中醫(yī)雜志，2017，33（7）：63-65.

[21]劉瀟瀟，練穎.補(bǔ)腎活血法干預(yù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者使用免疫抑制劑引起卵巢早衰的臨床研究[J].四川中醫(yī)，2016，34（6）：102-104.

[22]馬堃，田彩蝶，陳燕霞，等.補(bǔ)腎活血法治療排卵障礙性不孕在優(yōu)生優(yōu)育中的作用探討[J/OL].中國中藥雜志：1-6[2021-04-24].https：//doi.org/10.19540/j.cnki.cjcmm.20210311.501.

（2021-04-13收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）