王昀 賈元萍 邱新萍

摘要 目的：系統(tǒng)評價柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病心絞痛合并焦慮抑郁的有效性和安全性。方法：檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane library和臨床試驗注冊中心（ChiCTR、Clinic Trials），篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗（RCT），檢索時間為建庫之日至2020年4月30日。采用Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊進(jìn)行文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價，通過RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果：共納入11篇RCT文獻(xiàn)，總病例數(shù)760例。Meta分析結(jié)果示：與對照組比較，柴胡加龍骨牡蠣湯能提高心絞痛有效率（RR=1.27，95%CI為1.18～1.37）、中醫(yī)證候有效率（RR=1.44，95%CI為1.29～1.60）和焦慮有效率（RR=1.21，95%CI為1.03～1.42），能降低HAMD評分（MD=-3.54，95%CI為-4.94～-2.14）和心絞痛發(fā)病頻率（MD=-2.30，95%CI為-2.79～-1.82），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且無證據(jù)表明有明顯不良反應(yīng)發(fā)生。根據(jù)GRADE標(biāo)準(zhǔn)，心絞痛有效率和中醫(yī)證候有效率為低質(zhì)量證據(jù)，焦慮有效率、HAMD評分和心絞痛發(fā)作頻率為極低質(zhì)量證據(jù)。結(jié)論：柴胡加龍骨牡蠣湯能改善冠心病心絞痛合并焦慮抑郁患者的臨床癥狀，較西醫(yī)基礎(chǔ)治療有明顯優(yōu)勢，安全性良好，但仍需高質(zhì)量文獻(xiàn)證據(jù)支持。

關(guān)鍵詞 柴胡加龍骨牡蠣湯;冠心病心絞痛;焦慮;抑郁;系統(tǒng)評價

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Chaihu Longgu Muli Decoction in the treatment of angina pectoris with anxiety and/or depression.Methods：Domestic and foreign databases [National Knowledge Infrastructure Database（CNKI）; China Academic Journal Database（CSPD）; Chinese Science and Technology Journal Database（CCD），CBM，PubMed，Embase，Web of Science，The Cochrane library] and Clinical Trial Registry（ChiCTR，Clinic Trials）were searched，to screen randomized controlled trials（RCT）that met the inclusion criteria，and the search time was from the date of establishment of the database to April 30，2020.The Cochrane Intervention System Evaluation Manual was used to evaluate the methodological quality of the literature，and the RevMan 5.3 software was used to analyze the data.Results：A total of 11 RCT literature were included，with a total of 760 cases.The results of Meta analysis showed that：compared with the control group，Chaihu Longgu Muli Decoction could improve the efficiency of angina pectoris [relative risk（RR）=1.27，95% confidence interval（CI）1.18 to 1.37]，the efficiency of TCM syndrome（RR=1.44，95%CI 1.29 to 1.60），and the efficiency of anxiety（RR=1.21，95%CI（1.03 to 1.42），reduce the HAMD score [mean difference（MD）=-3.54，95%CI-4.94 to -2.14]，and the incidence of angina（MD=-2.30，95%CI-2.79 to -1.82），the difference was statistically significant（P<0.05），and there were no significant evidence of adverse reactions.According to GRADE standard，the effective rate of angina pectoris and the effective rate of TCM syndrome was low quality evidence，and the effective rate of anxiety，HAMD score，and the frequency of angina pectoris attack were extremely low quality evidence.Conclusion：Chaihu Longgu Muli Decoction could improve the clinical symptoms of patients in the treatment of angina pectoris with anxiety and/or depression.It has obvious advantages and good safety compared with the basic treatment of western medicine.But the high quality documentary evidence is still needed.

Keywords Chaihu Longgu Muli decoction; Angina pectoris; Anxiety; Depression; Systematic review

中圖分類號：R289.5;R541文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.017

心血管疾?。–ardiovascular Disease，CVD）和精神心理障礙是世界上2個主要的健康問題。CVD是全球死亡的主要原因，每年約16.70萬人死亡，其中冠狀動脈疾病每年37萬多人死亡，約73.5萬人心臟病發(fā)作[1]。心絞痛是暫時性心肌缺血引起的胸部不適，可出現(xiàn)勞力性呼吸急促、惡心、出汗、乏力等癥狀，是冠心病的常見表現(xiàn)[2]。焦慮、抑郁是一種心理醫(yī)學(xué)疾病，會產(chǎn)生多種認(rèn)知、情感和身體癥狀，具有復(fù)發(fā)和慢性病的特征[3]，已被證實為冠心病的始動因素和加重的重要因素[4]，二者之間存在密切關(guān)系[5]。冠心病合并焦慮抑郁的發(fā)病率高、識別率和治療率低，預(yù)后較差[6]，臨床治療主要通過冠脈手術(shù)和服用抗精神類藥物[7]，并給予積極的心理疏導(dǎo)[8]。因此，尋找一種更有效的治療方法成為當(dāng)前亟待解決的問題。

柴胡加龍骨牡蠣湯出自張仲景《傷寒論》，臨床應(yīng)用廣泛，在冠心病、焦慮抑郁、心臟神經(jīng)官能癥、心律失常、失眠等疾病中療效顯著[9]，具有祛瘀安神之效，尤其對氣滯、血瘀和郁熱所致的胸痹、郁病合病具有很好的治療效果[10]，是“雙心同治”的代表方。本研究通過對柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病心絞痛合并焦慮抑郁的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究已在國際前瞻性系統(tǒng)評價等級注冊平臺（PROSPERO）注冊，注冊號：CRD42020184088。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 選取國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（簡稱中國知網(wǎng)，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（簡稱萬方數(shù)據(jù)庫，China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（簡稱維普資訊，Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane library、中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）和美國臨床試驗注冊中心（Clinical Trials）進(jìn)行檢索。采用主題詞和自由詞結(jié)合、計算機(jī)和手工檢索結(jié)合的方式，檢索時間范圍從建庫之日至2020年4月30日，檢索語言限定為中、英文。關(guān)鍵詞包括：chaihulonggumulitang、chaihu plus longgu muli tang、chaihu plus longgumuli decoction、chaihulonggumuli decoction、coronary heart disease、angina pectoris、anxiety、depression、randomized controlled trial、RCT、柴胡加龍骨牡蠣湯、柴胡龍骨牡蠣湯、心絞痛、焦慮、抑郁、隨機(jī)對照試驗等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗。

1.2.2 研究對象 冠心病心絞痛合并焦慮和（或）抑郁患者，性別、年齡、地域、種族不限。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組給予冠心病基礎(chǔ)治療，伴或不伴抗焦慮抑郁藥物和生活輔導(dǎo);觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予柴胡加龍骨牡蠣湯口服，劑型、劑量、頻次、療程等不限，且中藥只在觀察組使用。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0（Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions Version 5.1.0）[11]提供的偏倚風(fēng)險評估工具，內(nèi)容包括：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、對受試者和研究人員施盲、對結(jié)局評估者施盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報告和其他偏倚，每個條目可評估為“高偏倚”“低偏倚”和“風(fēng)險不確定”。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。2）試驗對照設(shè)置不合理的文獻(xiàn)，如觀察組合用其他中成藥。3）重復(fù)數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病心絞痛和焦慮抑郁診斷可參考任意診斷。

1.5 資料提取 2名研究員獨立檢索數(shù)據(jù)庫，將題錄導(dǎo)入NoteExpress 3.2，查重后閱讀題目和摘要對文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，對篩選中存在的分歧，由2名研究員討論決定，若仍不能決定，由第三方協(xié)商解決。通過初篩的文獻(xiàn)下載全文，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全文篩選，最終確定納入文獻(xiàn)。研究員對納入文獻(xiàn)核對后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取資料包括文獻(xiàn)基本信息、研究對象的特征、干預(yù)對照措施、結(jié)局指標(biāo)和方法學(xué)要素等。若研究設(shè)立多組，僅選取符合本研究的數(shù)據(jù)。

1.6 統(tǒng)計分析 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析采用RevMan 5.3軟件完成。本研究采用I2檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗，當(dāng)異質(zhì)性可接受（I2≤50%）時，采用固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量;當(dāng)異質(zhì)性不能接受（I2>50%）時利用敏感性分析、亞組分析等尋找異質(zhì)性來源;當(dāng)異質(zhì)性過大，無法用臨床、方法學(xué)解釋其來源時，只進(jìn)行描述分析。采用漏斗圖對文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行評價。二分類變量采用相對危險度（Relative Risk，RR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（Mean Difference，MD）表示，合并效應(yīng)量的檢驗采用U檢驗和95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）。

1.7 證據(jù)評級 采用GRADE[12]評級標(biāo)準(zhǔn)對證據(jù)的整體質(zhì)量進(jìn)行評價，結(jié)果用證據(jù)概要表表示，包括偏倚風(fēng)險、不精確性、不一致性、間接性及發(fā)表偏倚等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出78篇文獻(xiàn)，查重后剩余40篇，進(jìn)過初篩和全文篩選，最終納入11篇RCT研究[13-23]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究表 納入的11篇文獻(xiàn)[13-23]，均為在中國進(jìn)行的RCT研究，時間從2010到2020年，總病例數(shù)760例，觀察組和對照組各380例。納入研究對象為冠心病心絞痛合并焦慮和（或）抑郁患者，所有文獻(xiàn)均說明了診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評價標(biāo)準(zhǔn)，且觀察組和對照組基線資料均衡可比（P>0.05）。見表1。

2.3 納入研究的偏倚分析 11篇文獻(xiàn)中，有4篇文獻(xiàn)提到隨機(jī)序列生成方法[17-19，21]，其中隨機(jī)數(shù)字表法3篇[17，19，21]，軟件生成隨機(jī)數(shù)字1篇[18]，為低偏倚風(fēng)險，其余7篇文獻(xiàn)僅提及“隨機(jī)”，為偏倚風(fēng)險不確定[13-16，20，22-23]。2篇文獻(xiàn)采用分配隱藏，為低偏倚風(fēng)險[17，19]，其余9篇未提及[13-16，18，20-23]，為偏倚風(fēng)險不確定。2篇文獻(xiàn)對受試者和研究人員施盲[17，19]，為低偏倚風(fēng)險，1篇文獻(xiàn)考慮不施盲會對結(jié)果評價產(chǎn)生影響[18]，為高偏倚風(fēng)險，其余8篇未提及盲法[13-16，20-23]，為偏倚風(fēng)險不確定。2篇文獻(xiàn)對結(jié)局評估者施盲[17，19]，為低偏倚風(fēng)險，其余9篇未提及[13-16，18，20-23]，為偏倚風(fēng)險不確定。6篇文獻(xiàn)提及脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn)[15，17-19，22-23]，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)為低偏倚風(fēng)險，其余5篇為偏倚風(fēng)險不確定[13-14，16，20-21]。未發(fā)現(xiàn)選擇性報告和其他偏倚，為低偏倚風(fēng)險。見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心絞痛有效率 共納入10篇文獻(xiàn)，總病例數(shù)680例[13-22]。異質(zhì)性檢驗P=0.32，I2=14%，提示無明顯異質(zhì)性，Meta分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果示：RR=1.27，95%CI為1.18～1.37，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為觀察組的心絞痛有效率高于對照組。見圖3。漏斗圖顯示圖形不對稱，說明其結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚。見圖4。

2.4.2 中醫(yī)證候有效率 共納入7篇文獻(xiàn)，總病例數(shù)468例[13，15，18-19，21-23]。異質(zhì)性檢驗P=0.07，I2=48%，異質(zhì)性可以接受，Meta分析采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果示：RR=1.44，95%CI為1.29，1～60，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為觀察組的中醫(yī)證候有效率高于對照組。見圖5。

2.4.3 焦慮有效率 共納入3篇文獻(xiàn)，總病例數(shù)188例[15，19，21]。異質(zhì)性檢驗：P=0.000 2，I2=88%，存在較高異質(zhì)性，敏感性分析提示：剔除王昀[19]后，異質(zhì)性消失。閱讀原文，對比發(fā)現(xiàn)王昀[19]的干預(yù)療程為6周，其余兩篇文獻(xiàn)療程為4周，可能是異質(zhì)性來源。剔除文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示：RR=1.21，95%CI為1.03～1.42，P=0.02，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。可以認(rèn)為觀察組的焦慮有效率高于對照組。見圖6。

2.4.4 漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depressive Scale，HAMD）評分 共納入3篇文獻(xiàn)，總病例數(shù)232例[14，16，20]。異質(zhì)性檢驗：P<0.000 01，I2=99%，存在較高異質(zhì)性，敏感性分析提示：剔除黃起志等[16]后，異質(zhì)性消失。閱讀原文，對比發(fā)現(xiàn)黃起志等[16]的HAMD量表評分采用百分制，與其他兩篇文獻(xiàn)不一致，可能是異質(zhì)性來源。剔除文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示：MD=-3.54，95%CI為-4.94～-2.14，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。可以認(rèn)為觀察組的HAMD評分低于對照組。見圖7。

2.4.5 心絞痛發(fā)作頻率 共納入3篇文獻(xiàn)[15，19，23]，總病例數(shù)208例。異質(zhì)性檢驗：P=0.006，I2=80%，存在較高異質(zhì)性，敏感性分析提示：剔除李成芳[23]后，異質(zhì)性消失。閱讀對比原文，發(fā)現(xiàn)李成芳[23]的研究對象為冠心病心絞痛合并焦慮抑郁，而其余兩篇文獻(xiàn)只合并焦慮癥，可能是異質(zhì)性來源。剔除文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示：MD=-2.30，95%CI為-2.79～-1.82，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為觀察組的心絞痛發(fā)作頻率低于對照組。見圖8。

2.5 安全性分析 6篇文獻(xiàn)提到血尿便、肝腎功等安全性指標(biāo)未見明顯異常[15，17-19，22-23]，其中1篇文獻(xiàn)提到觀察組出現(xiàn)3例腹瀉和2例惡心，對照組出現(xiàn)1例腹瀉和1例心悸[19]，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。1篇文獻(xiàn)提到觀察組出現(xiàn)2例腹瀉、1例惡心和1例胃部不適，對照組出現(xiàn)2例惡心和3例胃部不適[15]，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.6 GRADE分級 根據(jù)評估、發(fā)展和評價建議的分級（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）評價標(biāo)準(zhǔn)對各結(jié)局指標(biāo)的總體質(zhì)量進(jìn)行了評價，心絞痛有效率和中醫(yī)證候有效率為低質(zhì)量證據(jù)，焦慮有效率、HAMD評分和心絞痛發(fā)作頻率為極低質(zhì)量證據(jù)，證據(jù)降級的原因主要為文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高以及納入文獻(xiàn)數(shù)目偏少。所有結(jié)局指標(biāo)均懷疑存在發(fā)表偏倚，對結(jié)果真實性造成影響。見表2。

3 討論

柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》：“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之?！狈街胁窈杞鈿鈾C(jī)、黃芩清泄郁熱，兩藥相伍可使邪郁得透、氣郁能達(dá)、火郁得清;龍骨、牡蠣、鉛丹鎮(zhèn)驚安神、茯苓寧心安神、人參益氣安神，在理氣解郁的基礎(chǔ)上調(diào)治“神明之心”;大黃下瘀血、破癥瘕積聚，桂枝溫經(jīng)通陽，兩藥相伍祛瘀通脈;加之半夏降逆化痰、消痞散結(jié)，生姜、大棗健脾益氣、調(diào)和諸藥。全方合用，共奏祛瘀安神之效，體現(xiàn)了心主血脈與心主神明“雙心同治”的思想，在臨床上發(fā)揮了良好的治療作用?，F(xiàn)代藥理研究亦表明，柴胡和黃芩提取物具有一定的抗焦慮抑郁作用[24-25]。

本研究共納入11項RCT研究，對柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病心絞痛合并焦慮抑郁的有效性及安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價?？偨Y(jié)如下：柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療在心絞痛有效率、中醫(yī)證候有效率方面優(yōu)于基礎(chǔ)治療，能改善患者焦慮抑郁情緒，減少心絞痛發(fā)作頻率，且無證據(jù)表明有明顯不良反應(yīng)發(fā)生。然而本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，有兩項研究嚴(yán)格按照隨機(jī)雙盲安慰劑平行對照試驗設(shè)計，質(zhì)量較高，其余研究在方法學(xué)質(zhì)量和對脫落、剔除病例的數(shù)據(jù)處理上存在一定的偏倚風(fēng)險。其次，文獻(xiàn)在疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)方面不統(tǒng)一，量表種類較多，增加了系統(tǒng)評價的難度和結(jié)果的可靠度，若能在一定程度上規(guī)范臨床研究的量表以及評分標(biāo)準(zhǔn)，將有利于研究開展和分析評價。根據(jù)GRADE評價標(biāo)準(zhǔn)對各結(jié)局指標(biāo)的總體質(zhì)量進(jìn)行了評價，心絞痛有效率和中醫(yī)證候有效率為低質(zhì)量證據(jù)，焦慮有效率、HAMD評分和心絞痛發(fā)作頻率為極低質(zhì)量證據(jù)，所有結(jié)局指標(biāo)均懷疑存在發(fā)表偏倚，對結(jié)果真實性造成影響。

綜上所述，柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病合并焦慮抑郁在心絞痛有效率、中醫(yī)證候有效率、焦慮有效率、HAMD評分和心絞痛發(fā)作頻率等方面優(yōu)于西醫(yī)基礎(chǔ)治療，安全性良好，是臨床治療心血管疾病合并精神心理障礙“雙心”疾病的有效治療方法，但證據(jù)質(zhì)量等級較低，結(jié)果真實性受到影響，仍需高質(zhì)量文獻(xiàn)證據(jù)支持。

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（2020-05-09收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）