魏巍，潘靜，孫園園，于珊珊，穆孝慧，吳婷瑤，艾麗梅

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，遼寧 錦州 121000)

急性髓系白血病(AML)是一種起源于造血系統(tǒng)的惡性增殖性疾病，常見于老年人，中位發(fā)病年齡66歲，是最常見的白血病類型。老年患者臟器的代謝功能減退，同時多伴有一種或多種基礎(chǔ)疾病，對化療藥耐受性減低，標準化療方案并未能改善患者預(yù)后，且易發(fā)生治療相關(guān)并發(fā)癥，因此需要結(jié)合多方面的因素考慮，為老年AML患者選擇不良反應(yīng)少且安全有效的治療方案。近年來，許多學(xué)者主張采用低劑量化療藥物治療老年AML患者，已有諸多文獻指出低劑量阿糖胞苷單用或使用可降低AML高齡患者不良反應(yīng)發(fā)生率，改善預(yù)后[1-3]。此外，有研究表明去甲基化藥物可以延長老年AML患者的總生存期，改善AML的預(yù)后[4-5]。地西他濱作為一種甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，其在骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)中的治療已經(jīng)比較成熟，可以作為MDS患者治療的一線藥物，效果值得肯定[6]。并且近期許多研究表明地西他濱聯(lián)合其它化療藥物治療老年AML在臨床上取得了較好療效[7-8]，為此本研究采用地西他濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷方案治療老年AML，對療效與安全性進行評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2020年12月在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的老年AML患者60例，隨機分成觀察組和對照組。其中觀察組20例(男11例，女9例)，年齡60～75歲，平均年齡68歲，M1型1例、M2型9例、M4型3例，M5型6例，M6型1例；對照組40例(男26例，女14例)，年齡60～78歲，平均年齡67歲，M0型1例、M1型2例，M2型19例、M4型5例，M5型11例，M6型2例。納入標準[9]：(1)經(jīng)骨髓細胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和分子生物學(xué)等檢查明確診斷為AML患者；(2)獲得醫(yī)院倫理委員會批準；(3)所有患者及家屬均知情同意。排除標準：(1)合并其他疾病不能耐受化療；(2)不愿接受本次研究；(3)對本研究使用藥物存在嚴重過敏史者；(4)有其它實質(zhì)惡性腫瘤。兩組患者臨床基線資料進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 方法

對照組給予20 mg/m2阿糖胞苷治療，每12 h給予一次皮下注射，14 d為一個療程，治療期間給予止吐、保護臟器及營養(yǎng)支持。觀察組給予10 mg/m2阿糖胞苷的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用20 mg/m2地西他濱，第1～5天使用地西他濱，第4～14天聯(lián)合使用低劑量阿糖胞苷。治療過程中白細胞<1.0×109/L時停用，血紅蛋白<60 g/L時輸注紅細胞懸液，血小板<20×109/L時輸注單采血小板。兩組患者治療時間均為14 d、28 d為一個療程。

1.3 觀察指標及方法

記錄分析治療前后的對照組與觀察組兩組患者的臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，并對結(jié)果進行評價分析。療效評價：按照《血液病診斷及療效標準》[10]進行判定：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和未緩解(NR)?？傆行?=(CR+PR)/ 總例數(shù) ×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 觀察組和對照組患者治療后臨床療效比較

單用阿糖胞苷治療老年AML患者的完全緩解率為32.5%，總有效率為57.5%；低劑量阿糖胞苷聯(lián)合地西他濱治療老年AML患者的完全緩解率為60%，總有效率為85%。由此可見地西他濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療老年AML患者的完全緩解率和總有效率均高于單用阿糖胞苷的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.033)，見表2。

表2 觀察組與對照組的臨床療效比較[n(%)]

2.2 觀察組和對照組老年AML患者治療后不良反應(yīng)情況

低劑量阿糖胞苷聯(lián)合地西他濱治療老年AML患者比單用阿糖胞苷治療的藥物不良反應(yīng)率明顯降低，發(fā)生感染、出血、心臟及肝功能損害的情況明顯改善，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 觀察組與對照組不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討 論

年齡是AML患者預(yù)后及藥物不良反應(yīng)生的獨立危險因素，與年輕患者相比，老年AML患者多由骨髓增生異常綜合征發(fā)展而來，體內(nèi)腫瘤細胞往往高表達多種耐藥基因，而且伴有不良染色體核型或基因突變[11]。此外，由于老年人身體素質(zhì)差、體內(nèi)各種臟器的代謝功能減退，無法進行造血干細胞移植。以往針對AML患者臨床上常用的治療方案是標準劑量的CAG方案，但老年患者的基礎(chǔ)疾病多，對高劑量化療藥物的耐受性差，因此容易發(fā)生治療相關(guān)的死亡和其他并發(fā)癥，比如嚴重的血小板減少和感染。以上因素綜合作用導(dǎo)致老年白血病的治療療效與預(yù)后均不理想，高強度化療帶來的風(fēng)險遠高于收益，因此需要不斷地探索新的安全有效的治療方案，減低強度化療及藥物臨床試驗等目前已成為首選。

據(jù)有關(guān)臨床數(shù)據(jù)顯示，采取小劑量阿糖胞苷聯(lián)合地西他濱可顯著提高老年AML患者的緩解率，同時降低了老年AML患者感染和其他不良反應(yīng)的發(fā)生率[12-13]，已成為老年AML患者臨床治療的首選藥物。AML最常見的表觀遺傳學(xué)改變是DNA的甲基化，通過基因啟動區(qū)CpG島甲基化來調(diào)控參與細胞周期、細胞凋亡、DNA修復(fù)及基因組穩(wěn)定性相關(guān)的抑癌基因表達，使抑癌基因失活進而促進腫瘤發(fā)生[14]。地西他濱是一種去甲基化藥物，可以抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶使DNA去甲基化，使失活的抑癌基因重新活化實現(xiàn)其抗腫瘤的作用[15]。研究表明[16]地西他濱能夠有效抑制老年AML患者TAM及Tregs的表達發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，提高患者緩解率。王甫玨等[17]使用不同濃度地西他濱處理K562細胞后發(fā)現(xiàn)：地西他濱能去除腫瘤相關(guān)抑癌基因TFPI-2的甲基化狀態(tài)，在DNA的去甲基化水平抑制K562細胞增殖。此外還有研究顯示低濃度地西他濱可以誘導(dǎo)腫瘤細胞分化、凋亡，高濃度地西他濱可以抑制腫瘤細胞DNA的合成[18]。近期有許多觀點認為地西他濱可以增強阿糖胞苷的細胞毒作用，改善老年AML患者的完全緩解率和不良預(yù)后，已有許多臨床研究也證實了這種觀點[19-21]。由此可見地西他濱在老年AML的治療中起著重要作用。

本次實驗采用地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷作為觀察組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用地西他濱后患者的完全緩解率和總緩解率都明顯上升，不良反應(yīng)發(fā)生率以及心臟和肝功能損害也都有所緩解，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療老年AML患者，可以明顯改善患者短期預(yù)后，安全性較高，可作為老年AML患者治療方案的選擇。但本研究觀察組病例數(shù)較少，期待大樣本數(shù)據(jù)研究的臨床結(jié)果。