王碩林，李偉，李天方，劉升云

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河南 鄭州 450000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分2000(systemic lupus erythematosus disease activity index 2000，SLEDAI-2K)是評(píng)估SLE嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一，被廣泛應(yīng)用于評(píng)估SLE患者的疾病活動(dòng)性，SLEDAI-2K≤4的患者被認(rèn)為基本無疾病活動(dòng)[1]。心血管疾病是SLE常見并發(fā)癥之一，原因尚不明確[2]。研究表明，SLE患者死亡年齡呈現(xiàn)雙峰特征，患者早期的死因是感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，疾病進(jìn)展至晚期階段，患者大多死于心血管疾病[3]。然而，由于缺少對(duì)SLE患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的確切評(píng)估以及對(duì)其長期管理的不足，SLE患者的心血管疾病死亡率以及死亡模式長時(shí)間內(nèi)并未改變。對(duì)于非SLE患者，F(xiàn)ramingham評(píng)分是目前運(yùn)用最廣的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，其根據(jù)傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素評(píng)估患者10 a后患上心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；QRISK評(píng)分于2007年于英國被開發(fā)出來后，廣泛應(yīng)用于評(píng)估患者10 a內(nèi)患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)過不斷的迭代更新，形成了現(xiàn)在的第3代算法——QRISK3，該算法除傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素外，還納入SLE、糖皮質(zhì)激素使用等指標(biāo)，這使得其更適用于SLE患者[4-5]。由于來源數(shù)據(jù)庫及算法的不同，F(xiàn)ramingham評(píng)分與QRISK評(píng)分在SLE患者中的評(píng)估效能尚未得到驗(yàn)證。本研究旨在比較Framingham評(píng)分及QRISK3預(yù)測(cè)模型在長期穩(wěn)定的SLE患者中的應(yīng)用效果，探究長病程低疾病活動(dòng)度的SLE患者心血管系統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，為更好地長期管理SLE患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)以做到早期干預(yù)治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象以2020年6月至2021年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診診治的SLE患者為研究對(duì)象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)對(duì)SLE的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡≥30歲(按照算法要求)；③SLEDAI評(píng)分≤4分；④確診時(shí)間≥5 a；⑤糖皮質(zhì)激素(按潑尼松龍劑量換算)≤10 mg·d-1。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有腫瘤、神經(jīng)精神癥狀等嚴(yán)重并發(fā)癥；②肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p傷；③肺炎等嚴(yán)重感染需要抗生素治療；④既往或者現(xiàn)在診斷有心臟病；⑤病歷資料不全。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)：2020-KY-447)。所有患者均知情同意。

1.2 10 a內(nèi)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)所有患者均接受QRISK3和Framingham評(píng)分體系的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，分別依據(jù)QRISK3模型計(jì)算公式(https://qrisk.org/three/)及Framingham評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]獲得。

1.3 分組方法QRISK3模型和Framingham評(píng)分大于10%定義為高風(fēng)險(xiǎn)人群，據(jù)此將患者分為QRISK3高風(fēng)險(xiǎn)組、QRISK3低風(fēng)險(xiǎn)組以及Framingham高風(fēng)險(xiǎn)組和Framingham低風(fēng)險(xiǎn)組。

1.4 觀察指標(biāo)收集并分析患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量在內(nèi)的人口學(xué)資料，以及病程、血壓、股骨頭是否壞死、是否有雷諾現(xiàn)象、既往是否有心血管疾病等臨床資料。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及目前治療藥物也被納入分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入92例患者，女86例(93.5%)，男6例(6.5%)，2例(2.2%)吸煙，8例(8.7%)肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)>28 kg·m-2]，24例(26.1%)合并高血壓，23例(25.0%)有偏頭疼，13例(14.1%)有心臟病家族史。此外，20例(21.7%)完全停用糖皮質(zhì)激素，26例(28.3%)目前未接受免疫抑制劑治療，12例(13.0%)除羥氯喹外未服用其他藥物治療SLE?；颊咧形荒挲g為36.0(32.0，47.0)歲，中位病程為10.0(8.0，13.0)a，18例(19.6%)合并代謝綜合征。38例患者血脂異常，中位總膽固醇水平為4.2(3.5，5.0)mmol·L-1，甘油三酯水平為1.2(0.9，1.8)mmol·L-1，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平為(1.3±0.3)mmol·L-1，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平為2.4(1.8，2.8)mmol·L-1。

2.2 10 a心血管疾病危險(xiǎn)因素根據(jù)Framingham評(píng)分系統(tǒng)被定義為高風(fēng)險(xiǎn)的患者有6例(6.5%)，根據(jù)QRISK3模型被定義為高風(fēng)險(xiǎn)的患者有18例(19.6%)。被Framingham評(píng)分系統(tǒng)識(shí)別為高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者均被QRISK3算法識(shí)別，未被Framingham系統(tǒng)識(shí)別為高風(fēng)險(xiǎn)而被QRISK3算法識(shí)別為高風(fēng)險(xiǎn)的患者有12例(13.0%)。Framingham指數(shù)報(bào)告的中位風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為2.4%(3.9%，1.5%)，QRISK3算法報(bào)告的中位風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為3.9%(7.0%，1.7%)。非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)顯示，QRISK3算法所得出的10 a心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)大于Framingham評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見圖1、2。

圖1 QRISK3與Framingham評(píng)分對(duì)92例系統(tǒng)性紅斑狼瘡

2.3 危險(xiǎn)因素分析對(duì)92例SLE患者按照基于QRISK3算法的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分組，高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者年齡更大(P=0.001)，總膽固醇(P=0.030)及甘油三酯(P=0.005)水平更高，代謝綜合征發(fā)生率更高(P=0.001)，羥氯喹日劑量更小(P=0.041)，初診時(shí)SLEDAI-2K更高(P=0.038)。見表1。

圖2 QRISK3與Framingham評(píng)分對(duì)92例系統(tǒng)性紅斑狼瘡

表1 高危組與低危組SLE患者臨床特征比較

表1(續(xù))

3 討論

心血管疾病是導(dǎo)致SLE患者死亡的最常見原因之一，研究顯示，SLE患者的動(dòng)脈硬化程度高于正常水平[7]，心肌梗死是高達(dá)30%的SLE患者的主要死亡原因[8]。目前SLE患者并發(fā)心血管疾病的原因尚未明確，國際上普遍認(rèn)為SLE患者過早的心血管系統(tǒng)受累是傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)、免疫紊亂和糖皮質(zhì)激素治療副作用共同作用的結(jié)果[9-10]。此外，缺少有效的評(píng)估系統(tǒng)以及因?qū)LE疾病活動(dòng)度的過度關(guān)注而忽略的心血管疾病的長期管理亦可增加SLE患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。通過對(duì)不同模型進(jìn)行驗(yàn)證比較從而篩選出相對(duì)有效的評(píng)估體系以及在長期管理中關(guān)注除傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素以外的SLE患者獨(dú)特的心血管疾病危險(xiǎn)因素，對(duì)于降低SLE患者心血管疾病發(fā)生率有重要意義。

目前臨床上較為認(rèn)可的10 a心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系是Framingham評(píng)分，但其并未將SLE特異性指標(biāo)對(duì)心血管系統(tǒng)的影響考慮在內(nèi)，故其對(duì)SLE患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性有待考證。QResearch是一個(gè)收集了來自4 500萬例匿名患者健康記錄的大型數(shù)據(jù)庫，QRISK系統(tǒng)是2007年基于QResearch數(shù)據(jù)庫得到的預(yù)測(cè)算法，除心血管疾病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，QRISK3(QRISK系統(tǒng)第2次迭代更新后的算法)還納入了包括是否攝入糖皮質(zhì)激素、是否患有SLE等SLE相關(guān)指標(biāo)，有利于更好地識(shí)別SLE患者中心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)人群。在本研究中，F(xiàn)ramingham評(píng)分所識(shí)別出的6例高風(fēng)險(xiǎn)患者均被QRISK3算法識(shí)別，此外，有14例被Framingham評(píng)分識(shí)別為低危的患者被QRISK3算法識(shí)別為高風(fēng)險(xiǎn)人群，可以發(fā)現(xiàn)，QRISK3算法相較于Framingham評(píng)分能夠識(shí)別出更多的心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者，這可能是因?yàn)镾LE患者本身存在的炎癥反應(yīng)和免疫紊亂以及糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致的血脂異常是除傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素之外的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而QRISK3算法能夠?qū)⑵浼{入計(jì)算范圍。所以，臨床上對(duì)SLE患者進(jìn)行心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)采用QRISK3算法可能更能準(zhǔn)確識(shí)別出有潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者。

代謝綜合征是包括一系列心血管危險(xiǎn)因素在內(nèi)的癥候群，包括肥胖、高脂血癥和高血糖等，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在正常人群中，代謝綜合征的發(fā)病率為10%～84%，其在SLE患者中更加普遍[11-12]，可能與慢性炎癥和長期糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。本研究數(shù)據(jù)提示，患有代謝綜合征的患者C反應(yīng)蛋白水平較未患代謝綜合征的患者高，而二者在糖皮質(zhì)激素使用劑量上無差異，這可能是因?yàn)樵诨颊呷虢M時(shí)糖皮質(zhì)激素的劑量被嚴(yán)格控制。此外，本研究數(shù)據(jù)提示，患有代謝綜合征的個(gè)體有更高的全因死亡率和死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這與Kip等[13]的研究結(jié)果一致，這可能與瘦素的產(chǎn)生有關(guān)，這種脂肪因子可以通過激活Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號(hào)通路調(diào)控自身炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)代謝從而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)加重，進(jìn)一步增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

目前的研究表明，羥氯喹對(duì)風(fēng)濕性疾病中傳統(tǒng)的心臟危險(xiǎn)因素起到保護(hù)作用，可降低血脂，降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，抗血栓形成。羥氯喹通過影響膽固醇生物合成途徑抑制2,3-環(huán)氧角鯊烯羊毛固醇環(huán)化酶催化的酶作用，使膽固醇生物合成中的中間體羊毛酯醇的合成停止，從而抑制膽固醇的合成[15]。本研究結(jié)果顯示，高危組患者羥氯喹日均攝入量較低危組患者少。此外，低危組患者膽固醇和甘油三酯水平低于高危組患者，這可能與羥氯喹對(duì)血脂水平的有益影響有關(guān)。雖然對(duì)于羥氯喹的確切作用機(jī)制尚無普遍的共識(shí)，但根據(jù)一項(xiàng)最近的薈萃分析，羥氯喹對(duì)SLE患者血脂水平的影響較為顯著[16]。此外，羥氯喹還可以靶向作用于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(該酶參與許多炎癥和血栓前信號(hào)通路)，從而調(diào)節(jié)炎癥水平等，進(jìn)而對(duì)SLE患者心血管起到保護(hù)作用[17]。因此，羥氯喹作為SLE治療過程中的常用藥，其對(duì)SLE本身的治療作用和對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的防治作用都有重要意義。

本研究顯示，在病程長病情穩(wěn)定的SLE患者中，高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)與確診時(shí)的疾病活動(dòng)度有關(guān)，這提示SLE在疾病初始階段即會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)造成一定損傷，且該損傷不可逆，即使SLE在經(jīng)過誘導(dǎo)緩解后達(dá)到長期穩(wěn)定的狀態(tài)并維持相當(dāng)長一段時(shí)間，心血管系統(tǒng)的損傷依然存在，這可能與SLE患者本身的炎癥反應(yīng)和免疫紊亂對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的不可逆損傷有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，在病程長病情穩(wěn)定的SLE患者中，當(dāng)前SLEDAI-2K評(píng)分與心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性，即只要病情長時(shí)間保持穩(wěn)定，SLE本身對(duì)心血管系統(tǒng)造成的負(fù)面影響較小。以上信息提示，在SLE疾病初始階段就應(yīng)盡早盡快地控制疾病活動(dòng)，以達(dá)到規(guī)避心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的目的。

在治療方面 ，本研究顯示，盡管38例患者存在血脂異常的問題，然而僅2例患者接受降脂治療，提示SLE患者的高脂血癥問題易被忽視[18]，他汀類藥物干預(yù)對(duì)SLE患者高脂血癥的影響常常被低估。實(shí)際上，合并高脂血癥的SLE患者應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療是有意義的，因?yàn)檩^高的血脂水平與SLE患者高心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[19]，有證據(jù)表明，無論基線風(fēng)險(xiǎn)如何，他汀類藥物降脂治療能降低其20%～25%的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[18]。他汀類藥物不僅可以改善SLE患者的血脂水平和心血管預(yù)后，還可以發(fā)揮多種免疫調(diào)節(jié)作用。他汀類藥物除了可減少白介素-6和白介素-10的生成，抑制α-干擾素及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的產(chǎn)生，還能降低SLE患者Ⅰ型可溶性TNF-α受體(soluble TNF-α receptor Ⅰ，sTNFR-Ⅰ)水平，因?yàn)閟TNFR-Ⅰ參與抗凋亡/炎癥途徑，所以這種受體的減少能潛在減輕SLE患者的內(nèi)皮功能失調(diào)，降低心血管所受損傷[18]。簡短來說，無論是他汀類藥物的降脂作用還是免疫調(diào)節(jié)作用都是被低估的，因此歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)建議對(duì)于有血脂異常和其他傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素的SLE患者常規(guī)使用他汀類藥物[20]。

本研究存在以下局限性：本研究為單中心橫斷面研究，存在一定的選擇偏倚；本研究采用的是2種預(yù)測(cè)算法而不是實(shí)際的心血管事件或早期病變來評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，準(zhǔn)確性有待提高?；谝陨蟽牲c(diǎn)，本研究描述的結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，并在未來的研究中加以驗(yàn)證。

綜上所述，本研究對(duì)比了Framingham評(píng)分與QRISK3算法對(duì)長病程低疾病活動(dòng)度SLE患者心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估效能，并對(duì)在SLE患者的長期管理中影響心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的SLE相關(guān)因素進(jìn)行了分析。臨床醫(yī)生在診治SLE的同時(shí)，應(yīng)運(yùn)用有效的評(píng)估體系對(duì)患者的心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，尤其是對(duì)于年齡較大、血脂水平較高、合并有代謝綜合征以及初診時(shí)疾病活動(dòng)度較高的患者，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)治療，降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。