毛玉巧 付喜花

廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院感染科(廣州 511400)

在世界許多地方肝膿腫(PLA)仍是一種潛在威脅生命的疾病，特別是在亞洲。肝臟在人體中擔(dān)當(dāng)重要作用，參與體內(nèi)蛋白質(zhì)、脂類及糖類等物質(zhì)的代謝，同時在藥物、酒精及毒物等的體內(nèi)代謝過程也發(fā)揮重要作用。但是肝臟同時也是各種致病因子或疾病常侵襲的器官。在北美、美國和臺灣的相關(guān)研究表明，肝膿腫的發(fā)生率為每10萬人年 2.3～17.59[1- 3]。曾經(jīng)大腸桿菌是主要的肝膿腫病原體;然而在過去的30年里，世界范圍內(nèi)的主要病原體已經(jīng)逐步向肺炎克雷伯菌轉(zhuǎn)移[4 - 8]。盡管在微生物技術(shù)高速進(jìn)展的今天，有些患者病原體仍不能明確。本人回顧近2年來番禺區(qū)中心醫(yī)院收治的71例肝膿腫患者的臨床資料并進(jìn)行統(tǒng)計分析，以期為臨床診療提供幫助。

1 資料與方法

患者及定義：從該院病歷數(shù)據(jù)庫選擇近兩年來所有出院診斷為肝膿腫患者。肝膿腫的診斷是根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果和影像學(xué)檢查如計算機(jī)斷層掃描、超聲檢查或磁共振成像。微生物學(xué)數(shù)據(jù)從至少1組在開始使用抗生素前獲得的血液培養(yǎng)或從侵入性操作獲得的膿液中收集。如果在使用抗生素之前獲得的初始血液培養(yǎng)或通過侵入性操作獲得的膿液中沒有微生物生長，則考慮為病原體培養(yǎng)陰性。多重微生物感染的定義是指從血液或膿液培養(yǎng)出2種或以上病原體。如果肝膿腫患者出現(xiàn)肝外膿腫，如眼內(nèi)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、肺膿腫和皮膚或軟組織感染，則定義為侵襲性膿腫。侵入性操作包括直接抽吸、經(jīng)皮引流和手術(shù)干預(yù)。

1.1 一般資料

收集2019年1月—2020年11月我院確診肝膿腫患者的臨床資料，共計71例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、上腹痛、肝區(qū)叩擊痛等臨床表現(xiàn)及體征；②影像學(xué)檢查證實肝膿腫病灶；③所有患者均進(jìn)行外周血或穿刺液培養(yǎng)；④除外明確診斷的阿米巴肝膿腫、真菌性肝膿腫等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料以例數(shù)n表示，兩組間比較采用卡方檢驗。計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差的方式進(jìn)行，對于正態(tài)分布采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料

71例肝膿腫患者，其中手術(shù)引流62例，61例經(jīng)皮穿刺引流，1例巨大膿腫行開腹手術(shù)。病原體培養(yǎng)陽性率83.1%(手術(shù)組90.3%，非手術(shù)組25%)。

病原體培養(yǎng)陰性組年齡中位數(shù)65 (P25-P5：53.25～74)歲，病原體培養(yǎng)陽性組年齡中位數(shù)57 (P25-P5：46～67)歲，不同組別年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Kolmogorov-SmirnovZ=1.249，P=0.088)。

肺炎克雷菌肝膿腫組(肺克組)年齡中位數(shù)58 (P25-P5：46～67)歲，其他病原體組(非肺克組)年齡中位數(shù)54 (P25-P5：45～66)歲，不同組別年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Kolmogorov -Smirnov Z=0.612，P=0.848)。但肺炎克雷伯菌組合并糖尿病的比率更高，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.007)。

表1 肝膿腫患者的基線特征比較 例(%)

2.2 病原學(xué)特點

病原體培養(yǎng)陽性組PCT和AST水平高于陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。培養(yǎng)出致病菌中肺炎克雷伯桿菌屬46例(80.0%)，其次為鏈球菌10例(16.9%)，大腸埃希菌3例(5.1%)，梭桿菌1例(1.7%)，脆弱擬桿菌1例(1.7%)。多數(shù)為單一病原體感染，只有2例多重感染。肺炎克雷伯菌屬肝膿腫與其他病原體組相比，合并糖尿病的風(fēng)險更高(P=0.007),PLT、PCT、ALT、AST升高(P<0.05)，而白蛋白水平下降(P=0.025)。所有患者予藥物治療聯(lián)合膿腫引流后多數(shù)預(yù)后良好，其中7例患者膿腫全身播散，引起侵襲性膿腫，遺留不同程度后遺癥。

表2 肝膿腫患者的實驗室及部分臨床特征比較

3 討 論

近年來微生物檢測技術(shù)高速發(fā)展，但仍有部分肝膿腫無法明確具體病原體。有關(guān)肝膿腫病原學(xué)研究表明，膿液培養(yǎng)對陽性球菌的敏感度為90%，對陰性桿菌的敏感度為52%。然而，血培養(yǎng)對革蘭氏陽性球菌和革蘭氏陰性桿菌的敏感度僅為30%和39%[9]。本研究中病原體培養(yǎng)陽性率(包括膿液培養(yǎng)、血培養(yǎng))83.1%，臨床對病原體陰性肝膿腫缺乏關(guān)注，相關(guān)研究有限。本研究評價培養(yǎng)陰性肝膿腫患者與培養(yǎng)陽性肝膿腫患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)雖然病原體陰性組的PCT水平較低(P=0.008)， 但是在住院時間及嚴(yán)重并發(fā)癥包括休克、敗血癥、遷徙膿腫致殘等方面，兩組之間并無差別(P> 0.05)，需要臨床高度重視。

歷史上，大腸桿菌(E.coli)是主要的病原體，特別是西方國家，常由大腸埃希菌、鏈球菌和厭氧菌混合感染。但近30年來病原學(xué)變遷明顯。我國建國初期以阿米巴肝膿腫為主，后60年代后大腸埃希菌、球菌所致肝膿腫逐步增多，自90年代以來，隨著人民生活水平改善，肺炎克雷伯桿菌肝膿腫自臺灣首次報道以來至今已成為我國肝膿腫最常見病原體。

肺炎克雷伯桿菌定植于人類呼吸道及腸道，病理狀態(tài)下可以穿過腸黏膜屏障，經(jīng)由門靜脈系統(tǒng)進(jìn)去肝臟。當(dāng)人體抵抗力下降時病原體迅速繁殖，引起肝膿腫。在包括美國在內(nèi)西方國家，肺炎克雷伯菌肝膿腫其作為一種具有獨特臨床特征的新發(fā)疾病，有關(guān)報道近年也有所增加，但多見于亞裔人群[10]。我國不同經(jīng)濟(jì)發(fā)展區(qū)域稍有差別。臺灣地區(qū)肝膿腫中克雷伯氏菌感染率甚至達(dá)到79.9%[2]。這與區(qū)域經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平相一致。而國內(nèi)經(jīng)濟(jì)水平較低的地區(qū)感染大腸埃希菌的頻率則相對高于經(jīng)濟(jì)水平較高的地區(qū)[11]。廣州經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平居全國領(lǐng)先，本研究回顧性分析我院近2年來收治肝膿腫病例，其中肺炎克雷伯桿菌占比80.0%。

肝膿腫常見合并癥包括膽道疾病、糖尿病等[12]。本研究中糖尿病合并率54.9%、膽道疾病56.3%、肺部感染67.6%。 有研究表明，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，糖尿病的患病率與區(qū)域經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平相一致[13]，糖尿病的高發(fā)病率與肺炎克雷伯桿菌感染有關(guān)。本研究中肺炎克雷伯組與非肺炎克雷伯菌亞組之間，糖尿病的發(fā)病率有明顯差別。相對于非肺克雷伯氏菌肝膿腫，糖尿病(DM)是肺炎克雷伯氏菌肝膿腫[14]更重要的危險因素。糖尿病病人本身免疫存在缺陷，血管內(nèi)膜異常，加之較高的血糖導(dǎo)致炎性細(xì)胞的趨化功能減弱，細(xì)菌生長迅速，為肺克菌通過血流播散甚至感染其他臟器提供了環(huán)境條件。這可能也是經(jīng)濟(jì)水平較高的地區(qū)比經(jīng)濟(jì)水平較低的地區(qū)更容易感染克雷伯氏菌的原因之一。

與普通肝膿腫不同，近年來有關(guān)侵襲性肝膿腫的報道越來越多，這一人體內(nèi)的正常寄植菌，在抵抗力下降特別是同時合并糖尿病的患者中，破壞力極大，可引起轉(zhuǎn)移性多器官感染，包括眼內(nèi)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，如果沒有及時和適當(dāng)?shù)闹委?，可能?dǎo)致災(zāi)難性的結(jié)果[15-16]。因其具有較強(qiáng)的強(qiáng)襲性，又被稱為高毒力肺炎克雷伯菌(hvKP)，主要見于亞裔居民，可能與亞裔人種中腸道內(nèi)定植的肺炎克雷伯菌內(nèi)攜帶基因不同有關(guān)。本研究中7例肝膿腫全身侵襲患者中6例(85.7%)發(fā)生在糖尿病患者中，侵犯眼睛、四肢、生殖器等并遺留不同程度殘疾。

肝膿腫的最佳治療方法是膿腫引流，同時給予抗生素覆蓋革蘭氏陰性桿菌、革蘭氏陽性球菌和厭氧菌[17-18]。從經(jīng)驗上看，第三代頭孢菌素聯(lián)合甲硝唑或β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是推薦使用的首選藥物，之后根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和抗菌藥物敏感性進(jìn)行調(diào)整。目前對微生物培養(yǎng)陰性的肝膿腫研究有限，尚無臨床實踐指南。本研究中，培養(yǎng)陽性患者中出現(xiàn)5例耐藥菌，主要表現(xiàn)為對四環(huán)素類、阿奇霉素、復(fù)方新諾明耐藥，其中1例出現(xiàn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶陽性。第三代頭孢菌素是所有肝膿腫患者最常使用的抗生素，但其中15例患者治療過程中升級抗生素為碳青霉烯類。說明在臨床實踐中，醫(yī)生有一些困難選擇抗生素，特別是對肝膿腫病原體陰性者，臨床醫(yī)生可能會想要更廣泛地使用，更新、更昂貴的抗生素。

綜上所述，肺炎克雷伯菌已成為肝膿腫占比第一菌群，所有肝膿腫病例都應(yīng)考慮肺炎克雷伯菌的可能，對糖尿病患者注意篩查有無全身轉(zhuǎn)移膿腫，并應(yīng)采用適當(dāng)?shù)目股刂委?。本研究對臨床醫(yī)生早期識別、啟動正確經(jīng)驗性治療、及微生物預(yù)判等方面提供參考。