李 甜 陳希文 張劍琿 李木勝 黃 莉 陶建平

1 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心PICU(廣州 510623) 2 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心放射科(廣州 510623)

流感病毒是呼吸道感染的主要病原之一，人群普遍易感。除呼吸道感染外，流感常引起呼吸道以外的系統(tǒng)并發(fā)癥，其中最嚴(yán)重的肺外并發(fā)癥是神經(jīng)系統(tǒng)損害，即流感相關(guān)性腦病(influenza-associated encephalopathy, IAE)，主要表現(xiàn)為高熱，并迅速進(jìn)展，出現(xiàn)驚厥和昏迷癥狀，兒童較成人常見。該病起病急，進(jìn)展快，重癥者死亡率高，存活者也遺留有不同程度神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。隨著對本病認(rèn)識的不斷提高，近年來相關(guān)報道增加，但有關(guān)兒童重癥IAE的報道資料較少，本文通過回顧分析相關(guān)病例，旨在提高兒科醫(yī)師對本病的認(rèn)識，早期識別處理以改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究對2017年5月—2020年4月我院(三級兒科重癥監(jiān)護(hù)病房)PICU收治的所有符合流感相關(guān)性腦病診斷的病人進(jìn)行了回顧性分析，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①咽拭子核酸檢測流感病毒陽性；②符合流感相關(guān)性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭或膿毒性休克等表現(xiàn)需要收入ICU進(jìn)行高級生命支持的重癥病例。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①年齡小于一個月或大于18歲；②腦脊液其他病原學(xué)檢測陽性；③存在神經(jīng)功能障礙基礎(chǔ)；④遺傳性代謝性腦病、腦血管病、中毒性腦病等；⑤已知的免疫缺陷。

所有臨床資料均取自電子病歷，數(shù)據(jù)包括患兒的基線特征、臨床表現(xiàn)的存在和持續(xù)時間、咽拭子結(jié)果、腦脊液改變、頭顱 CT/MRI影像學(xué)改變、腦電圖、經(jīng)顱多普勒結(jié)果，治療方案和臨床結(jié)局等。

1.2 統(tǒng)計分析

統(tǒng)計學(xué)方法采用描述性分析，連續(xù)變量根據(jù)是否呈正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(M25-M75)表示，組間比較采用t檢驗或秩和檢驗。分類變量用個數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

17名被診斷為流感相關(guān)性腦病的患兒中男性10例，女性7例，中位年齡為3(2～5)歲。發(fā)病季節(jié)均為冬春季，均未接種過流感疫苗。既往均體健，無慢性合并癥。17例患兒中死亡8例(47%)，1例為家屬放棄死亡，7例在起病一周內(nèi)死亡。

2.1 臨床資料

所有患兒均出現(xiàn)發(fā)熱。6例患兒(35%)病程中完全沒有出現(xiàn)過咳嗽、鼻塞、流涕等呼吸道癥狀，11例(65%)在病程中有嘔吐或腹痛等胃腸道癥狀。從發(fā)熱開始到出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的中位時間為1(0～3.5)天。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括以驚厥發(fā)作(15/17，88%)和昏迷(15/17，88%)為主要表現(xiàn)。入院時GCS評分提示重度昏迷(3～8分)12例，中度(9～12分)1例，輕度(13～15分)1例，評分不詳3例。

2.2 實(shí)驗室檢查

外周血常規(guī)檢查顯示白細(xì)胞異常7例(41%)(3例升高，4例減低)，血小板減少5例(29%)，CRP升高8例(47%)。生化結(jié)果顯示：血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(14例，82%)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(9例，53%)、乳酸脫氫酶(17例，100%)升高。17例患兒均無低血糖，2例出現(xiàn)高氨血癥(分別為83.7 μmol/L和176.6 μmol/L)的患兒遺傳代謝性疾病篩查陰性。除3例出現(xiàn)多器官功能障礙(MODS)患兒外，其余患兒凝血功能均正常。

通過咽拭子檢測發(fā)現(xiàn)甲型流感11例，其中5例為H1N1(其余非H1N1或H7N9)，乙型流感6例。8例死亡病例中有7例感染了甲型流感，其中4例為H1N1型。共有4例患兒除流感外檢測到其他呼吸道病原體，包括鼻病毒、副流感病毒、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌。

17例患兒中除1例懷疑腦疝外，其余均進(jìn)行了腰椎穿刺，共取得15份腦脊液標(biāo)本(其中1例患兒腦脊液呈凝膠狀，無法進(jìn)行檢測)。所有腦脊液標(biāo)本中均未檢測到流感病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒，培養(yǎng)均無細(xì)菌生長。腦脊液白細(xì)胞4 (1～6)×106/L(1例B型流感患兒腦脊液白細(xì)胞139×106/L)，葡萄糖4.1±1.3 mmol/L，微量蛋白0.89(0.5～2.72)g/L(2例微量蛋白濃度>7 g/L)。

2.3 神經(jīng)影像學(xué)

除4例患兒呼吸循環(huán)不穩(wěn)定，不適宜轉(zhuǎn)運(yùn)至影像科外，其余患兒均在入院和出院時進(jìn)行了神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查。頭顱CT/MRI掃描分別為7例和12例。7例CT掃描的患兒中2例正常，2例彌漫性水腫，3例基底節(jié)區(qū)、丘腦和腦室周圍白質(zhì)有片狀低密度病變。12例MRI檢查均提示異常，6例診斷考慮急性壞死性腦病(acute necrotizing encephalopathy,ANE)，6例診斷考慮腦炎。典型的ANE表現(xiàn)為雙側(cè)丘腦、腦干被蓋、髓質(zhì)和腦室周圍白質(zhì)，對稱和多灶性腦病變(圖1)。在出院前，9名存活患兒中有7人復(fù)查了頭顱MRI，病變均有不同程度改善。

圖1 頭顱磁共振成像(MRI)注：圖A～D為入院時，雙側(cè)半圓卵中心、放射冠、基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁、丘腦、腦干及小腦半球可見彌漫性異常信號影，T1WI呈高信號影，T2WI高信號影，F(xiàn)LAIR亦呈高信號影改變，增強(qiáng)掃描病灶可見強(qiáng)化,考慮急性壞死性腦病。圖E～H為3周后復(fù)查，異常信號影范圍較前明顯縮小，雙側(cè)腦室及第三腦室較前擴(kuò)張。

2.4 腦電圖(EEG)

在15例進(jìn)行了腦電圖檢查的患兒中(圖2)，12例彌漫性慢波，7例出現(xiàn)癇性放電，4例呈電靜息狀態(tài)(均死亡)。

圖2 腦電圖改變注：A為背景彌漫性慢波伴前頭部廣泛性棘慢復(fù)合波爆發(fā)，B為電靜息狀態(tài)。

2.5 經(jīng)顱超聲多普勒(TCD)

16例患兒在入院早期進(jìn)行了TCD檢查，其中6例顱內(nèi)血管血流未見異常(1例入院4天后家屬放棄治療死亡，5例存活)，3例提示腦血流速度增快(1例合并MODS死亡，2例存活)，6例腦血流速度減慢(5例出現(xiàn)震蕩波、釘子波的患兒全部死亡，1例存活)。

2.6 治療和臨床結(jié)局

所有患兒均使用奧司他韋和免疫球蛋白[1 g/(kg·d-1)，共2天]治療。15例患兒使用糖皮質(zhì)激素沖擊療法[甲強(qiáng)龍10～20 mg/(kg·d-1)治療3天，然后逐漸減量至停藥]。16例因出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭予機(jī)械通氣治療6(4.5～9)天。3例患兒在治療過程中出現(xiàn)MODS，2例因尿少而接受了連續(xù)腎替代治療(CRRT)，最終死亡?？偣?例死亡，均存在腦功能衰竭，其中2例符合腦死亡診斷。死亡與存活患兒臨床檢查及治療結(jié)果對比見表1。所有存活的患兒在出院前都遺留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括進(jìn)食嗆咳、無意識言語、無追光追物，四肢肌力下降、肌張力增高等。

3 討 論

自日本研究人員首次報道流感相關(guān)性腦病以來[1]，該病在過去十多年間受到越來越多的關(guān)注。盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累罕見，但卻是流感病毒感染后一個嚴(yán)重的并發(fā)癥，兒童幾乎占所有病例的四分之三[2]。本組17例患兒有13例發(fā)生在2019年后，且均為華南地區(qū)流感流行的冬春季，起病前均未接種流感疫苗，發(fā)病年齡多為五歲以下的兒童，病情進(jìn)展快，死亡率高，存活者多遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，對患兒、家庭及社會造成嚴(yán)重影響，分析探討本病的臨床表現(xiàn)和診治過程，對群體健康防治和家庭社會效應(yīng)均能起到積極的作用。

本組所有IAE患兒中，除發(fā)熱外，意識障礙和驚厥是入院時最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。從呼吸道癥狀開始到神經(jīng)癥狀出現(xiàn)的時間為1(0～3.5)天，類似于Mizuguchi M[1]報告的2～4天。一項涉及澳大利亞6家兒童醫(yī)院的調(diào)查顯示，只有36.7%的甲型H1N1流感合并神經(jīng)癥狀的患兒同時存在發(fā)燒、咳嗽和流涕三種呼吸道癥狀，38.7%的患兒只有一種或無呼吸癥狀[3]，與我們的研究相似，35%的病例除發(fā)熱外沒有其他呼吸道癥狀。16例需要機(jī)械通氣的患兒均因出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭，肺部病變并不嚴(yán)重，說明神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與發(fā)熱、呼吸道癥狀的發(fā)生及嚴(yán)重程度并不一致，而且，多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)障礙嚴(yán)重的患兒反而沒有或者僅有輕微呼吸道癥狀。

根據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，既往將IAE分為多種臨床類型，包括ANE、出血休克腦病綜合征、瑞氏綜合征、腦炎、輕型腦炎(mild encephalopathy with reversible splenial lesion,MERS)、雙相驚厥等。本組患兒的診斷多集中于ANE和腦炎，此外還有2例表現(xiàn)為瑞氏綜合征。因流感相關(guān)性腦病的影像學(xué)改變具有多樣性[4- 5]，包括腦皮質(zhì)彌漫水腫，不同部位腦白質(zhì)病變，丘腦、腦干、基底節(jié)病變，小腦白質(zhì)病變伴或不伴腦水腫,而急性壞死性腦病的特點(diǎn)多為對稱性多病灶損傷，死亡率高，預(yù)后較差。本組中僅1例影像學(xué)改變累及放射冠、半卵圓中心的患兒未出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭，未行機(jī)械通氣治療。雖然頭顱MRI的診斷價值高于CT，但對于危重癥患兒，病程早期行CT檢查可能更加安全便捷。

腦電圖監(jiān)測和TCD檢查雖然缺乏特異性，對于IAE的診斷作用有限，但因其無創(chuàng)、床旁、實(shí)時性等特點(diǎn)，在重癥監(jiān)護(hù)病房有著廣泛的應(yīng)用價值，尤其對于癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒抗癲癇藥物的應(yīng)用，以及顱高壓患兒脫水降顱壓等干預(yù)，有著積極指導(dǎo)意義。如果腦電圖、TCD檢查提示持續(xù)低電壓甚至電靜息、腦血流持續(xù)不恢復(fù)，提示患兒預(yù)后不良。

在我們的研究中，乳酸脫氫酶及血小板水平在死亡和存活患兒中差異有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。兩者水平的改變考慮與流感病毒感染后引起的免疫反應(yīng)有關(guān)，尤其是出現(xiàn)血小板減少的5例患兒，無一存活。Morishima等研究發(fā)現(xiàn)血小板減少和血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶水平升高和凝血時間延長被認(rèn)為是影響IAE預(yù)后的危險因素[6]，而我們的病人中同時符合上述5點(diǎn)中4點(diǎn)及以上的患兒共4例均死亡，與其相符。

在腦脊液中，白細(xì)胞和葡萄糖通常是正常的，而微量蛋白則是正?；蜉p度升高的[7]，但在那些由H1N1感染引起的患者中微量蛋白含量顯著增加[8]，這與我們的研究一致。我們在1例B型流感病毒感染患兒的腦脊液中檢測到高達(dá)139×106/L的白細(xì)胞，另外2例A型流感病毒感染患兒的腦脊液蛋白升高到7.57和7.11 g/L。有報道腦脊液中流感病毒RNA的PCR有20%的陽性率[9]。然而，我們沒有在任何腦脊液中發(fā)現(xiàn)流感病毒，這可能與樣本量小有關(guān)，但也可能提示流感相關(guān)性腦病的發(fā)病機(jī)制并不是由病毒直接破壞引起，而可能是由免疫反應(yīng)介導(dǎo)[10]。至于IAE在成人中少見，而在兒童中常見，推測可能與發(fā)育不完善的血腦屏障功能有關(guān)[11]。

目前有關(guān)流感相關(guān)性腦病的治療尚無特異性療法。在我們的病例中，患兒接受了重癥監(jiān)護(hù)治療，包括機(jī)械通氣、有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測、多種藥物聯(lián)合使用以控制癲癇持續(xù)狀態(tài)等。奧司他韋被作為抗流感病毒一線藥物使用在所有患兒身上，盡管其中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性在健康人群中較低[12]。流感病毒感染人體后，可誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，釋放大量炎癥因子，血管通透性降低，可能引發(fā)中毒性或代謝性腦損害[13-14]，因此，聯(lián)用大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白理論上能夠阻止進(jìn)一步的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。

綜上，在流感季節(jié)，對于小于5歲的兒童，尤其是未接種疫苗者，除發(fā)熱外，無論是否伴有呼吸道或胃腸道流感樣癥狀表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)意識障礙、驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，均應(yīng)高度警惕流感相關(guān)性腦病，盡早完善頭顱影像學(xué)、腦電圖、經(jīng)顱多普勒等檢查，以評估神經(jīng)系統(tǒng)受累程度及幫助判斷預(yù)后，早期應(yīng)用大劑量甲強(qiáng)龍聯(lián)合IVIG的有效性仍需進(jìn)一步研究。因目前尚無特異性治療方法，建議普及流感疫苗的接種，預(yù)防為主，減少流感及其并發(fā)癥的發(fā)生。