李麗萍 陳丹丹 陳云強(qiáng) 歐陽潔淼

摘 要 目的：系統(tǒng)性評(píng)價(jià)尼可地爾聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛的有效性與安全性，為臨床治療提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，收集建庫起至2021年1月3日國內(nèi)外公開發(fā)表的尼可地爾聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。對(duì)納入研究進(jìn)行資料提取，采用改良Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，并采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入10項(xiàng)RCT，合計(jì)1 123例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與阿托伐他汀鈣比較，尼可地爾聯(lián)合阿托伐他汀鈣可顯著提高心絞痛有效率[OR=3.44，95%CI（2.35，5.04），P<0.001]、心電圖改善率[OR=4.93，95%CI（2.88，8.43），P<0.001]，并可顯著降低金屬基質(zhì)蛋白酶9（MMP-9）水平[SMD=-4.21，95%CI（-4.63，-3.80），P<0.001]、再發(fā)心絞痛發(fā)生率[OR=0.30，95%CI（0.12，0.71），P=0.006]、心肌梗死發(fā)生率[OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03]、不良心血管事件發(fā)生率[OR=0.34，95%CI（0.21，0.55），P<0. 001]。結(jié)論：尼可地爾聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛在心絞痛有效率、心電圖改善率、MMP-9水平、再發(fā)心絞痛發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率方面表現(xiàn)出更好的療效，在不良心血管事件發(fā)生率方面表現(xiàn)出更好的安全性。受納入研究方法學(xué)限制，該結(jié)論有待大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞 尼可地爾;阿托伐他汀鈣;不穩(wěn)定型心絞痛;療效;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness and safety of nicorandil combined with atorvastatin calcium in the treatment of unstable angina pectoris， and to provide reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane Library， Embase database， CBM， VIP， CNKI and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about nicodil combined with atorvastatin calcium in the treatment of unstable angina pectoris were collected from the inception until Jan. 3rd， 2021. The included studies were screened and evaluated with modified Jadad scale. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， involving 1 123 patients. Meta-analysis results showed that compared with atorvastatin calcium group， nitcodil combined with atorvastatin calcium group significantly increased angina response rate [OR=3.44， 95%CI（2.35， 5.04）， P<0.001]， the rate of electrocardiogram improvement [OR=4.93， 95%CI（2.88， 8.43）， P<0.001]， and significantly reduced MMP-9 level [SMD=-4.21， 95%CI（-4.63， -3.80）， P<0.001]， incidence of recurrent angina pectoris [OR=0.30， 95%CI（0.12， 0.71），P=0.006]， myocardial infarction rate [OR=0.27， 95%CI（0.08， 0.89）， P=0.03]， the incidence of adverse cardiovascular events [OR=0.34， 95%CI（0.21， 0.55）， P<0.001]. CONCLUSIONS： Nicorandil combined with atorvastatin calcium shows better efficacy in the treatment of unstable angina pectoris in terms of effective rate of angina pectoris， improvement rate of cardiogram， MMP-9 level， incidence of recurrent angina pectoris and the incidence of myocardial infarction， and has better safety in the incidence of adverse cardiovascular events. Due to the limitation of included studies， it remains to be verified by RCT with large sample， multi-center and high quality.

KEYWORDS? ?Nicorandil; Atorvastatin; Unstable angina pectoris; Efficacy; Safety; Meta-analysis

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris）是一種處于穩(wěn)定型心絞痛與急性心肌梗死之間的急性冠脈綜合征，具有持續(xù)時(shí)間長、疼痛程度重的特點(diǎn);及時(shí)有效的治療能夠在一定程度上改善患者的預(yù)后，防止不穩(wěn)定型心絞痛的進(jìn)一步惡化，反之患者則有發(fā)生急性心肌梗死或猝死的風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前，針對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的治療措施主要以藥物干預(yù)為主，阿托伐他汀鈣作為一種臨床常用他汀類藥物，已被證實(shí)在不穩(wěn)定型心絞痛的治療中效果良好[2-3]。第一個(gè)被應(yīng)用于臨床的腺苷三磷酸（ATP）敏感鉀離子通道開放劑尼可地爾可用于各種類型的心絞痛的治療[4-5]。近年有臨床研究顯示，尼可地爾聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛的效果優(yōu)于單用阿托伐他汀鈣[6-15]，但是這些試驗(yàn)樣本量小，且安全性方面仍有爭議。因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)現(xiàn)有的尼可地爾聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），進(jìn)一步論證兩藥聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效與安全性，以期為不穩(wěn)定性心絞痛的臨床用藥方案的合理選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 選擇國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法均納入研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 研究對(duì)象為符合不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[16]，年齡、性別及病程均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予尼可地爾聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療，對(duì)照組患者給予阿托伐他汀鈣治療，每日用藥總劑量及治療療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)包括：①金屬基質(zhì)蛋白酶9（MMP-9）水平;②心絞痛有效率;③心電圖改善率;④再發(fā)心絞痛發(fā)生率;⑤心肌梗死發(fā)生率;⑥不良心血管事件發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①病例數(shù)少于15例的文獻(xiàn);②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述、信息過少及不全者、基礎(chǔ)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議記錄;③對(duì)照組干預(yù)措施為非阿托伐他汀鈣;④研究對(duì)象的失訪率>20%。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普網(wǎng)（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限均從數(shù)據(jù)庫建庫起至2021年1月3日。中文檢索詞為“阿托伐他汀”“立普妥” “喜格邁” “尼可地爾” “不穩(wěn)定型心絞痛”;英文文檢索詞為“atorvastatin” “l(fā)ipitor” “sigmart” “nicorandil” “unstable angina pectoris”。同時(shí)，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。以中國知網(wǎng)為例，具體檢索策略見圖1。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者嚴(yán)格根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，并獨(dú)立提取所納入文獻(xiàn)的一般資料（如第一作者、發(fā)表年份、研究時(shí)間段、例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、療程）、結(jié)局指標(biāo)等資料;凡遇到意見不一致之處，由第三方參與討論后再判定。如果相關(guān)研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不清楚或缺失，應(yīng)盡可能與文獻(xiàn)通信作者取得聯(lián)系以獲取準(zhǔn)確的原始數(shù)據(jù);對(duì)于無法獲取數(shù)據(jù)或信息的研究文獻(xiàn)，予以剔除。

嚴(yán)格參照改良Jadad評(píng)分準(zhǔn)則[17]，對(duì)所有納入研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、隨訪（撤出與退出）?？偡譃?～7分，其中1～3分評(píng)定為低質(zhì)量研究，4～7分評(píng)定為高質(zhì)量研究。評(píng)價(jià)過程由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，意見不一致時(shí)由第三方參與討論并達(dá)成一致意見后決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，分類變量采用比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析：逐一剔除各項(xiàng)研究，若某項(xiàng)研究對(duì)合并效應(yīng)有影響，則排除該研究后再觀察異質(zhì)性;同時(shí)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)39篇，其中通過各數(shù)據(jù)庫檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)31篇，通過手工檢索及文獻(xiàn)追溯檢索獲得8篇。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選標(biāo)題和摘要后，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入文獻(xiàn)10篇（項(xiàng)）RCT[6-15]，共計(jì)1 123例患者，其中試驗(yàn)組567例、對(duì)照組556例。文獻(xiàn)篩選流程見圖2，納入研究的基本信息見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

所納入的10項(xiàng)RCT經(jīng)改良的Jadad評(píng)分進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)后顯示，7項(xiàng)評(píng)分為3分，3項(xiàng)評(píng)分為2分，均為低質(zhì)量研究，詳見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MMP-9水平 2項(xiàng)研究（291例患者）報(bào)道了MMP-9水平[6，9]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.87，? ?I? 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者M(jìn)MP-9水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-4.21，95%CI（-4.63，? -3.80），P<0.001]，詳見圖3。

2.3.2 心絞痛有效率 8項(xiàng)研究（832例患者）報(bào)道了心絞痛有效率[7-8，10-15]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.97，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者心絞痛有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.44，95%CI（2.35，5.04），P<0.001]，詳見圖4。

2.3.3 心電圖改善率 4項(xiàng)研究（494例患者）報(bào)道了心電圖改善率[7，10，12，15]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.65，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者心電圖改善率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.93，95%CI（2.88，8.43），P<0.001]，詳見圖5。

2.3.4 再發(fā)心絞痛發(fā)生率 5項(xiàng)研究（458例患者）報(bào)道了再發(fā)心絞痛發(fā)生率[7，11-14]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者再發(fā)心絞痛發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.30，95%CI（0.12，0.71），P=0.006]，詳見圖6。

2.3.5 心肌梗死發(fā)生率 5項(xiàng)研究（458例患者）報(bào)道了心肌梗死發(fā)生率[7，11-14]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者心肌梗死發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.27，95%CI（0.08，0.89），P=0.03]，詳見圖7。

2.3.6 不良心血管事件發(fā)生率 7項(xiàng)研究（670例患者）報(bào)道了不良心血管事件發(fā)生率[7-8，10-14]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.51，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者不良心血管事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.34，95% CI（0.21，0.55），P<0.001]，詳見圖8。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以主要結(jié)局指標(biāo)心絞痛有效率為指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果，各研究散點(diǎn)分布的對(duì)稱性一般，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大，可能與有陰性結(jié)果未發(fā)表、納入的研究質(zhì)量偏低等因素有關(guān)，詳見圖9。

3 討論

不穩(wěn)定型心絞痛以胸悶、胸痛為主要臨床癥狀，具有病因復(fù)雜、發(fā)病率較高的特點(diǎn)[18]。與穩(wěn)定型心絞痛相比，其疼痛感更強(qiáng)烈、疼痛持續(xù)時(shí)間更長、治療難度更大、病情進(jìn)展更迅速[19]，如果不給予及時(shí)有效的治療則有進(jìn)展成急性心肌梗死、心力衰竭的可能，對(duì)患者的生活質(zhì)量和生命安全造成極大的不利影響[20-21]。不穩(wěn)定型心絞痛的致病因素與脂質(zhì)代謝功能紊亂和血清膽固醇高濃度密切相關(guān)[22]，因此降血脂治療是臨床治療不穩(wěn)定型心絞痛的有效思路。他汀類藥物治療高三酰甘油和高膽固醇血癥均有明顯的效果[23]，臨床治療方案中使用較為廣泛的是阿托伐他汀鈣。阿托伐他汀鈣能顯著抑制肝細(xì)胞內(nèi)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶在機(jī)體中產(chǎn)生的作用，進(jìn)而降低該還原酶的轉(zhuǎn)化量，有效控制患者體內(nèi)總膽固醇含量，達(dá)到調(diào)血脂的作用，并且該藥在人體內(nèi)起效時(shí)間短[24-25]。除此之外，阿托伐他汀鈣可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的表達(dá)和組織型金屬蛋白酶抑制物因子1（TIMP-1） 的分泌，進(jìn)而抑制膠原降解、減少脂核中脂質(zhì)，最終增加斑塊的穩(wěn)定性[26]。血清MMP-9可以有效地降解機(jī)體組織內(nèi)部彈性蛋白和Ⅳ型膠原蛋白，使細(xì)胞外基質(zhì)被破壞、降解，進(jìn)而促進(jìn)粥樣斑塊的發(fā)展和不穩(wěn)定型斑塊的形成，MMP-9水平越高表明患者心功能損傷越嚴(yán)重[27]。因此，治療不穩(wěn)定心絞痛時(shí)，除了降脂以外還應(yīng)該同時(shí)兼顧減少炎癥反應(yīng)、提升粥樣斑塊的穩(wěn)定性。

臨床治療不穩(wěn)定型心絞痛為了得到更好的效果，逐漸選擇將阿托伐他汀鈣與其他藥物聯(lián)合使用。尼可地爾在臨床上可用于多種心絞痛的治療，該藥不僅能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞增生、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、舒張血管、降低心肌耗氧、延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)展[28]，還能夠靶向炎癥反應(yīng)、抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[29-30]。本次Meta分析共納入10項(xiàng)RCT，包括1 123例不穩(wěn)定型心絞痛患者。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組可顯著提高心絞痛有效率、心電圖改善率，降低再發(fā)心絞痛發(fā)生率，表明在阿托伐他汀鈣的基礎(chǔ)上加用尼可地爾治療，可進(jìn)一步改善臨床癥狀;并且試驗(yàn)組患者M(jìn)MP-9水平明顯下降，提示尼可地爾可以更好地抑制粥樣斑塊纖維帽的降解、提高不穩(wěn)定型心絞痛患者體內(nèi)動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性，因此降低其心肌梗死發(fā)生率、不良心血管事件發(fā)生率。

本研究也存在一定局限性：（1）各RCT的樣本量偏小、干預(yù)療程長短不一;（2）RCT規(guī)范性有待加強(qiáng)，部分研究沒有重視分配隱藏及盲法在RCT中的地位;（3）有2項(xiàng)研究未報(bào)道阿托伐他汀鈣的使用劑量[6，15]。

綜上所述，尼可地爾聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛效果顯著，且不良心血管事件發(fā)生率低。但由于本次Meta分析所納入研究樣本量較少、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)偏低、治療療程不一致，且均為國內(nèi)研究，存在一定的局限性，故仍需今后大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論。

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（收稿日期：2021-01-18 修回日期：2021-03-24）

（編輯：劉明偉）