張曉晴，李樹(shù)仁，牛紹乾，郝瀟

心房顫動(dòng)（房顫，AF）是急性冠脈綜合征（ACS）的危險(xiǎn)因素之一，約1/5的ACS患者5年內(nèi)會(huì)發(fā)生房顫[1]，約10%的AF患者需接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）[1]。關(guān)于房顫患者PCI術(shù)后抗栓治療，口服抗凝藥（OAC）可預(yù)防房顫相關(guān)的血栓栓塞事件，雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）對(duì)減少心肌梗死（MI）或支架血栓（ST）等缺血事件至關(guān)重要[2]，但OAC與DAPT組成的三聯(lián)抗栓治療（TAT）與單獨(dú)應(yīng)用OAC或DAPT相比出血風(fēng)險(xiǎn)增加[3-7]，房顫患者PCI術(shù)后的最佳抗栓治療方案目前仍是臨床難題。最近多項(xiàng)研究對(duì)接受PCI的AF患者應(yīng)用由OAC+SAPT（SAPT）組成的雙聯(lián)抗栓治療（DAT）與TAT的有效性與安全性進(jìn)行對(duì)比[8-13]，本研究旨在評(píng)價(jià)DAT與TAT冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┖喜⒎款漃CI術(shù)后患者中應(yīng)用的臨床療效與安全性，為抗栓治療提供新的方法。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI、萬(wàn)方、維普、CBM和英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library，檢索時(shí)間截至2020年6月1日。英文檢索關(guān)鍵詞為“Percutaneous Coronary Intervention”、“PCI”、 “Acute Coronary Syndrome”、“ACS” 、“Atrial Fibrillation”、“AF”、“Dual Anti-Platelet Therapy”、“ triple antithrombotic therapy”、 “dual antithrombotic therapy”等，中文檢索詞關(guān)鍵詞為“心房顫動(dòng)”、“經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療”、“冠心病”、“雙聯(lián)抗栓” 、“三聯(lián)抗栓”等，根據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)追溯。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象：確診冠心病合并房顫PCI術(shù)后的患者；②干預(yù)措施：DAT組應(yīng)用維生素K拮抗劑（VKA） 或新型口服抗凝藥（NOAC）及SAPT，TAT組應(yīng)用VKA或NOAC及DAPT；③結(jié)局指標(biāo)：包括全因死亡，心血管死亡，不良心腦血管事件，MI，ST，卒中及主要出血事件等指標(biāo)；④研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或觀察性研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)；研究?jī)?nèi)容不吻合；綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由兩名研究員根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選相關(guān)文獻(xiàn)，若對(duì)文獻(xiàn)是否納入存在分歧，則通過(guò)與第三方協(xié)商達(dá)成一致意見(jiàn)。先對(duì)文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要初篩，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，而后閱讀全文復(fù)篩，并提取相關(guān)資料：第一作者，發(fā)表年份，研究類(lèi)型，研究例數(shù)，DAT/TAT的使用情況及終點(diǎn)事件發(fā)生率。對(duì)所提取數(shù)據(jù)反復(fù)核查。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，包括以下方面：是否隨機(jī)分配；分配方案是否隱藏；是否采用盲法（受試者、研究者、評(píng)估者）；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他偏倚來(lái)源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用RevMan 5.3及Stata 15.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用Q檢驗(yàn)評(píng)估各研究間的異質(zhì)性，I2＞50%為高度異質(zhì)性，I2為25%～50%提示中度異質(zhì)性，I2＜50%為異質(zhì)性較低。若I2＜50%、P＞0.05，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并；若I2＞50%、P＜0.05，則各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。通過(guò)相關(guān)軟件繪制森林圖表示冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者應(yīng)用DAT與TAT的終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異，并行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)按預(yù)定檢索策略在各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索及其他途徑共得到12 745篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)后，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要初篩，閱讀全文剔除不符合要求的文獻(xiàn)，最終篩選出20篇文獻(xiàn)[8-27]進(jìn)行Meta分析，包含17 203例患者，其中DAT組8981例，TAT組8222例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1和圖2。

表1 文獻(xiàn)基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 主要出血事件19篇文獻(xiàn)[8-23,25-27]對(duì)冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者應(yīng)用DAT與TAT的主要出血事件發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比，納入研究間有一定異質(zhì)性（I2=66%，P＜0.0001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示DAT組主要出血事件發(fā)生率較TAT組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.73，95%CI：0.62～0.87]，P=0.0003（圖3）。

圖3 主要出血事件

2.2.2 不良心（腦）血管事件18篇文獻(xiàn)[8-18,20,22-27]對(duì)冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者應(yīng)用DAT與TAT的不良心（腦）血管事件發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比，納入研究間有一定異質(zhì)性（I2=75%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示DAT組不良心（腦）血管事件發(fā)生率較TAT組有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.08，95%CI：0.86～1.36]，P=0.49（圖4）。

圖4 不良心腦血管事件

2.2.3 全因死亡14篇文獻(xiàn)[8-13,16-22,26]對(duì)冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者應(yīng)用DAT與TAT的全因死亡發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比，納入研究間有一定異質(zhì)性（I2=69%，P＜0.0001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示DAT組全因死亡發(fā)生率較TAT組有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.12，95%CI：0.81～1.55]，P=0.51（圖5）。

圖5 全因死亡

2.2.4 心血管死亡9篇文獻(xiàn)[8-13,19-21]對(duì)冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者應(yīng)用DAT與TAT的心血管死亡發(fā)生情況對(duì)比 各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.61），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示DAT組心血管死亡發(fā)生率較TAT組有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.03，95%CI：0.82～1.28]，P=0.83（圖6）。

圖6 心血管死亡

2.2.5 MI12篇文獻(xiàn)[8-13,17,18,20,22,26,27]對(duì)冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者應(yīng)用DAT與TAT的MI發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比，各研究間有一定異質(zhì)性（I2=0%，P=0.91），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示DAT組MI發(fā)生率較TAT組有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.16，95%CI：0.97～1.40]，P=0.11（圖7）。

圖7 心肌梗死

2.2.6 ST13篇文獻(xiàn)[8-13,16-18,22,25-27]對(duì)冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者應(yīng)用DAT與TAT的ST發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.67），故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示DAT組ST發(fā)生率較TAT組為高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.44，95%CI：1.02～2.04]，P=0.04（圖8）。

圖8 支架血栓

2.2.7 卒中13篇文獻(xiàn)[8-13,17-22,26]對(duì)冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者應(yīng)用DAT與TAT的MI發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比，各研究間有一定異質(zhì)性（I2=0%，P=0.96），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示DAT組卒中發(fā)生率與TAT組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.88，95%CI：0.67～1.15]，P=0.34（圖9）。

圖9 卒中

2.3 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)對(duì)冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者應(yīng)用DAT與TAT的有效性及安全性指標(biāo)的相關(guān)文獻(xiàn)分別進(jìn)行Begg檢驗(yàn)，結(jié)果提示均不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05），說(shuō)明各研究代表性較好。

3 討論

關(guān)于冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者抗栓，指南推薦OAC與DAPT組成的TAT[28]，既能預(yù)防PCI術(shù)后例如ST等不良心血管事件發(fā)生，同時(shí)也避免房顫相關(guān)的栓塞事件，但TAT相比于單用OAC治療大出血風(fēng)險(xiǎn)增加約4倍，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)升高2倍，對(duì)于此類(lèi)患者的抗栓治療，需權(quán)衡預(yù)防不良心血管與栓塞事件與由此而來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)增加問(wèn)題，以使患者取得最大臨床獲益[29]。

由OAC+SAPT組成的DAT可能會(huì)減少出血風(fēng)險(xiǎn)，已有多個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者中對(duì)比了DAT與TAT的有效性及安全性[8-13]。WOEST研究[8]通過(guò)在冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者中應(yīng)用VKA+SAPT與VKA+DAPT的雙聯(lián)與三聯(lián)抗栓方案對(duì)比發(fā)現(xiàn)，DAT組較TAT組出血風(fēng)險(xiǎn)降低，且未增加缺血風(fēng)險(xiǎn)。ISARTRIPLE研究[9]同樣證實(shí)了DAT相比于TAT的安全性。RE-DUAL PCI[11]及PIONEER AF-PCI研究[10]在冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者中分別由達(dá)比加群與利伐沙班+P2Y12抑制劑（多為氯吡格雷）組成的DAT，與以VKA為基礎(chǔ)的TAT相比出血發(fā)生率較低。AUGUSTUS研究[12]表明，不服用阿司匹林（即DAT）和標(biāo)準(zhǔn)劑量阿哌沙班的治療方案與包括阿司匹林、VKA或兩者的治療方案相比，出血明顯減少。最近ENTRUSTAF-PCI研究[13]表明，以依度沙班為基礎(chǔ)的DAT方案在減少出血風(fēng)險(xiǎn)上不劣于以VKA為基礎(chǔ)的TAT方案，從而為DAT抗栓療法的安全性和有效性提供了重要依據(jù)。然而，以上研究不足以評(píng)估DAT抗栓療法在預(yù)防缺血事件方面的療效，其是否有效預(yù)防冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者缺血事件的發(fā)生尚需深入探討。

本Meta分析對(duì)DAT與TAT在卒中、MI、ST、不良心（腦）血管事件等缺血事件與主要出血事件等指標(biāo)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者中應(yīng)用DAT抗栓療法與TAT相比，全因死亡、心血管死亡、不良心（腦）血管事件、MI、卒中等事件發(fā)生率均無(wú)明顯差異，但ST發(fā)生率較高。此與Gargiulo等[30]及Galli等[31]的研究結(jié)論一致。另外，DAT與TAT相比，主要出血事件發(fā)生率降低，與之前研究結(jié)論一致[8-13,30,31]。

2019年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/心律協(xié)會(huì)（HRS）AF指南[32]及2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC） 心肌血運(yùn)重建指南均推薦DAT作為T(mén)AT減少出血風(fēng)險(xiǎn)的替代治療[6]。2018年北美專家共識(shí)表明冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者應(yīng)選擇DAT方案抗栓，僅在圍術(shù)期及住院階段繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林[33]。以上指南及先前研究[8-13]均為DAT在冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者中與TAT相比安全性更佳提供了充分依據(jù)。但本Meta分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)用DAT抗栓療法與TAT相比ST發(fā)生率較高，提示在PCI早期，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇DAT方案，尤其是在缺血事件復(fù)發(fā)及支架血栓高危的房顫患者，此時(shí)TAT相比于立即啟動(dòng)DAT更合適。關(guān)于TAT持續(xù)時(shí)間，2018年北美專家共識(shí)表明對(duì)于高缺血低出血風(fēng)險(xiǎn)患者TAT最長(zhǎng)持續(xù)1個(gè)月[33]，而歐洲指南推薦只有出血風(fēng)險(xiǎn)高于缺血風(fēng)險(xiǎn)患者TAT最長(zhǎng)持續(xù)1個(gè)月，其他患者均應(yīng)常規(guī)TAT應(yīng)用1個(gè)月，對(duì)于缺血高于出血風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)TAT應(yīng)用3或6個(gè)月[6]。

本次Meta分析的局限性在于：是基于各個(gè)研究水平，未對(duì)患者既往病史或手術(shù)相關(guān)因素（冠脈病變復(fù)雜程度、支架長(zhǎng)度及數(shù)量等）進(jìn)行深入研究，可能會(huì)對(duì)抗栓治療強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間產(chǎn)生影響。由于是針對(duì)研究水平的分析，無(wú)法獲取支架血栓發(fā)生時(shí)間的數(shù)據(jù)。本研究結(jié)論尚需更多大型研究證實(shí)。

綜上所述，冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者應(yīng)用DAT與TAT相比主要出血事件發(fā)生率降低，全因死亡、心血管死亡、不良心（腦）血管事件、MI、卒中等事件發(fā)生率均無(wú)明顯差異，但ST發(fā)生率較高，提示DAT相比于TAT安全性較好，但PCI早期，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇DAT方案，尤其是在缺血事件復(fù)發(fā)及支架血栓高危的房顫患者。