韓文博，趙勇，魏蔚，王達(dá)洋，王宇，吳洋，王顯

心力衰竭（心衰，HF）是各種心血管疾病終末期的主要表現(xiàn)，具有高再住院率和高死亡率的特點(diǎn)，原發(fā)性心肌損害和異常是引起心衰最主要的病因[1]。在我國冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┮殉蔀樾乃サ闹饕喜Y之一，約占49.4%[2]，既往研究指出，急性心衰是急性冠脈綜合征（ACS）患者死亡率和復(fù)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因子[3]。目前，我國心衰治療已取得了很大進(jìn)展，但總死亡率仍較高[4]。近年來，溫陽活血中藥在心衰治療中的應(yīng)用越來越受到重視，研究顯示其具有較好的臨床療效[5,6]，但針對冠心病合并心衰的人群尚缺少高質(zhì)量證據(jù)，均以小樣本研究為主。本研究對溫陽活血中藥治療冠心病心衰的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，探討有效療法，以期為臨床提供可靠證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計算機(jī)與手工相結(jié)合來檢索溫陽活血中藥治療冠心病心衰的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時間為2000年1月1日至2020年3月31日。檢索數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)（WanFang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、庫維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Cochrane library及Embase數(shù)據(jù)庫。計算機(jī)檢索以主題詞和自由詞相結(jié)合的方法，中文文獻(xiàn)檢索詞為“冠心病”、“心力衰竭”、“溫陽活血”、“隨機(jī)”、“對照”等，英文文獻(xiàn)檢索詞為“coronary disease”、“heart failure”、“Wenyang”、“Huoxue”、“randomized controlled trial”等，中英文文獻(xiàn)均以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對象納入對象均為冠心病心衰患者，有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合紐約心臟病學(xué)會的心功能分級標(biāo)準(zhǔn)（NYHA）。

1.2.2 干預(yù)措施①干預(yù)類型為西醫(yī)基礎(chǔ)治療加溫陽活血中藥（包括湯劑和中成藥），或單獨(dú)溫陽活血中藥治療；②納入文獻(xiàn)中明確說明全方功效為“溫陽” “活血”；③用藥療程≥2周。

1.2.3 對照措施與西藥基礎(chǔ)治療作對照。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)為：①NYHA心功能療效，以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]評價標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，顯效：心功能提高2級以上者；有效：心功能提高1級，但不及2級者；無效：心功能提高不足1級者；惡化：心功能惡化1級或1級以上；有效率=顯效率+有效率；②6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）。次要結(jié)局指標(biāo)為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、血漿腦鈉肽（BNP）。

1.2.5 研究類型隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究對象無明確納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；②對照組為其他類型中藥（膠囊、片劑、口服液、顆粒劑）或中成藥靜脈制劑；③療效評定指標(biāo)不規(guī)范、認(rèn)可度不高或治療結(jié)果未公布；④無主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；⑤專門的不良反應(yīng)報道及藥理學(xué)、藥代動力學(xué)等非臨床療效研究；⑥干預(yù)組樣本量小于30例的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，按自行設(shè)計的資料提取表進(jìn)行提取。提取數(shù)據(jù)包括：納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、病程、樣本量、年齡、性別、干預(yù)措施與對照組的具體內(nèi)容、結(jié)局指標(biāo)、療程、不良事件等信息。如遇分歧，通過討論或根據(jù)第3名研究人員的意見協(xié)商解決。

1.5 質(zhì)量評價所有文獻(xiàn)是否納入由2名研究員共同決定，如在篩選中遇到分歧可討論或交由第3方裁定。排除不相關(guān)文獻(xiàn)后，通過閱讀全文，按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不符合要求的文獻(xiàn)。隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量評價按Cochrane系統(tǒng)評價手冊偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評估。主要條目有：隨機(jī)分配方法、分配隱藏的實(shí)施、盲法的實(shí)施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計分析使用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）表示，計量資料采用均數(shù)差（MD），各效應(yīng)量以95%CI表示。試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)，若P＞0.1或I2≤50%，使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，若P≤0.1或I2＞50%，先分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，可用亞組分析，若亞組分析不能解釋異質(zhì)性的來源則使用隨機(jī)效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。由于其他原因造成數(shù)據(jù)無法合并分析時則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選檢索7個數(shù)據(jù)庫后，共檢索到1608篇文獻(xiàn)。所有文獻(xiàn)導(dǎo)入 NoteEexpress軟件查重并排除重復(fù)文獻(xiàn)151篇，剩余1457篇通過閱讀題目及摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)1055篇，剩余402篇閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)390篇，最終納入12篇文獻(xiàn)。篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征共納入12個研究[8-19]，納入患者1031例，試驗(yàn)組 518例，對照組513例；各個研究中納入患者最多60例，最少30例，納入患者的年齡跨度53.8～72.2歲；療程為2周～6個月，納入文獻(xiàn)具體特征見表1～4。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價12篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)方法，其中4篇采用隨機(jī)數(shù)字表法[8,9,11,15]，1篇采用區(qū)組隨機(jī)法[16]，其余7篇未提及具體隨機(jī)方法。僅有一項(xiàng)研究提到了分配隱藏[11]，所有研究均未提及具體盲法。1個試驗(yàn)[11]報告了受試者的退出，所有文獻(xiàn)均未提及隨訪。

2.4 Meta分析

2.4.1 NYHA心功能療效12篇研究[8-19]均以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的心功能療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]對心功能改善情況進(jìn)行報道，納入患者1031例，其中治療組518例，對照組513例?？傮w間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.55），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示溫陽活血中藥治療冠心病心衰，總有效率優(yōu)于對照組（RR=1.24，95%CI：1.15～1.34，P＜0.00001），圖4。

圖4 NYHA心功能療效的Meta分析

表2 納入文獻(xiàn)基本特征

表3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估

表4 中藥組成表

2.4.2 6MWT共8篇研究[8-11,15-17,19]對6MWT進(jìn)行了描述，納入患者665例，其中治療組334例，對照組331例?？傮w間異質(zhì)性顯著（I2=92%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示溫陽活血中藥治療冠心病心衰，6MWT改善優(yōu)于對照組（MD=59.54，95%CI：29.41～89.67，P=0.00001），圖5。

圖5 6MWT的Meta分析

2.4.3 LVEF11篇研究[8-16,18,19]報道了治療后LVEF水平，納入患者971例，其中治療組488例，對照組483例?？傮w間異質(zhì)性顯著（I2=97%，P＜0.00001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示溫陽活血中藥在改善LVEF方面優(yōu)于對照組（MD=5.91，95%CI：2.60～9.22，P=0.0005），圖6。

圖6 LVEF的Meta分析

2.4.5 不良反應(yīng)納入文獻(xiàn)中有6篇[10,11,14,15,18,19]提及了不良反應(yīng)，1篇[11]提到試驗(yàn)組1例惡心、腹脹，1例口微干，對照組1例劇烈干咳、1例惡心、疲乏，2例竇緩、輕微頭暈，另1篇中[14]觀察組3例干咳，對照組2例干咳，4篇報道[10,15,18,19]顯示無不良反應(yīng)，余下6篇[8,9,12,13,16,17]均未提及不良反應(yīng)。

2.4.6 發(fā)表偏倚應(yīng)用Revman軟件對心功能改善有效率構(gòu)建漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。得出的漏斗圖基本對稱，表明發(fā)表偏倚的可能性較?。▓D8）。

圖2 納入研究質(zhì)量評價

圖3 納入研究偏倚分析

圖8 心功能改善有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

3.1 研究結(jié)果分析近年來，隨著溫陽活血中藥治療冠心病心衰的隨機(jī)對照試驗(yàn)的大量出現(xiàn)，為客觀、全面評價該方法的療效帶來了機(jī)遇。本研究對4個結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，顯示西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用溫陽活血中藥改善患者心功能療效確切，明顯提高6分鐘步行距離，提高了左室射血分?jǐn)?shù)，但在降低血清BNP水平方面臨床效果有限，可能與納入研究中BNP的測量單位不同有關(guān)?？傮w來看，西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽活血中藥對冠心病心衰患者臨床癥狀的緩解及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善均有一定效果，優(yōu)于單獨(dú)西藥治療方案，同時臨床不良反應(yīng)少，安全性較好。

圖7 BNP的Meta分析

心衰是多種心臟疾病尤其是冠心病的終末階段，也是冠心病患者死亡的重要原因，該病反復(fù)遷延、死亡率高，給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。冠心病屬于中醫(yī)“胸痹”范疇，病機(jī)主要為氣虛、陽虛、陰虛等正氣不足或血瘀、痰濁、氣滯、寒凝等相互交結(jié)為病[20,21]。心衰屬于中醫(yī)“心衰病”范疇，其病機(jī)主要為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要為陽虛、陰虛、氣虛、血虛等，標(biāo)實(shí)主要為血瘀、寒凝、痰濁等[22]。陽虛血瘀是兩種疾病的共同病機(jī)之一，而隨著冠心病心衰病情的發(fā)展，陽虛血瘀表現(xiàn)也愈為明顯[23]。因此，治療此類人群應(yīng)以溫陽活血為主，長期研究證明，溫陽活血法已成為冠心病心衰的主要治則之一[24,25]。

溫陽活血中藥方主要由溫陽藥和活血藥構(gòu)成，溫陽藥以附子、桂枝為主，活血藥以丹參、當(dāng)歸、紅花、川芎為主。12篇文獻(xiàn)的附子、丹參出現(xiàn)頻率均達(dá)到83.3%，兩者合用比例為66.7%。溫陽藥中，附子可激活鈉離子通道增加鈉離子內(nèi)流，促進(jìn)鈉鈣交換，可激活α受體和β受體以增強(qiáng)心功能[26]，而桂枝對主動脈縮窄引起的心衰具有一定的保護(hù)作用，可能與其對微管蛋白翻譯后修飾的調(diào)控作用有關(guān)[27]?；钛幹?，丹參不僅能改善心肌梗死小鼠的心功能，并通過低氧誘導(dǎo)因子1α-血管內(nèi)皮生長因子A（HIF1α-VEGFA）分子信號通路在血管生成過程中發(fā)揮保護(hù)作用[28]。研究顯示[29]，羥色胺黃A（HSYA）作為紅花的水溶性成分，可能是一種重要的金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）調(diào)節(jié)因子，其抗凋亡作用對抑制大鼠心肌肥厚具有重要意義。還有一些研究對溫陽活血中藥治療心衰的可能機(jī)制進(jìn)行探索[30,31]?？偟膩砜?，溫陽活血中藥能夠多靶點(diǎn)、多功效地治療冠心病心衰，不僅能改善利尿劑抵抗[32]，調(diào)節(jié)心肌能量代謝[33]，還能抑制心室重塑[34]，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢所在。

3.2 研究局限性分析在研究中，應(yīng)嚴(yán)格把握文獻(xiàn)質(zhì)量，如符合公認(rèn)的NYHA分級標(biāo)準(zhǔn)、公認(rèn)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)、排除樣本量較小的研究等，但仍有一些不足：①納入研究在盲法、分配隱蔽、隨機(jī)化等方法學(xué)質(zhì)量方面的不足，可能導(dǎo)致臨床偏倚，使Meta分析中部分結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性較高；②納入研究中BNP指標(biāo)的數(shù)值單位不統(tǒng)一，可能為結(jié)果分析帶來偏倚；③所有納入的符合條件的試驗(yàn)均為中國，這可能導(dǎo)致一定的發(fā)表偏倚；④納入研究的樣本量相對較少。

綜上所述，常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)用溫陽活血中藥對冠心病心衰療效確切，優(yōu)于單獨(dú)西藥治療，具有較好安全性。但受納入研究質(zhì)量和數(shù)量限制，仍需開展高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證，未來還需對老年冠心病心力衰竭或合并心腎綜合征等特殊人群進(jìn)一步研究，拓寬其應(yīng)用范圍，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢。