王學(xué)偉，劉自揚(yáng)，梁先明，董義春，蘇富琴

(中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

新獸藥研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大、專(zhuān)業(yè)技術(shù)性強(qiáng)[1]。由于畜牧業(yè)發(fā)展的需要以及伴侶動(dòng)物行業(yè)的快速發(fā)展，新獸藥的研發(fā)一直方興未艾。近年來(lái)，我國(guó)中獸藥的研發(fā)質(zhì)量和水平有一定程度的提高，但面對(duì)當(dāng)前中獸藥研發(fā)和注冊(cè)的現(xiàn)狀進(jìn)行冷靜思考，可以發(fā)現(xiàn)其中尚有許多問(wèn)題有待挖掘和解決[2]。本文對(duì)近年中獸藥注冊(cè)技術(shù)評(píng)審結(jié)論進(jìn)行回顧性分析，以注冊(cè)退審原因?yàn)榍腥朦c(diǎn)，剖析當(dāng)前中獸藥研發(fā)和注冊(cè)評(píng)審可能存在的問(wèn)題，為相關(guān)研發(fā)注冊(cè)和評(píng)審管理工作提供參考。

1 方 法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源和統(tǒng)計(jì) 查詢(xún)2016～2020年農(nóng)業(yè)農(nóng)村部獸藥評(píng)審中心中獸藥注冊(cè)技術(shù)評(píng)審意見(jiàn)文件，檢索并整理近五年評(píng)審結(jié)論為“建議退審”的品種。逐個(gè)查詢(xún)上述品種退審的具體原因，并進(jìn)行分析和歸類(lèi)。對(duì)每大類(lèi)原因和具體原因進(jìn)行編號(hào)。將每個(gè)退審品種和其退審原因一一對(duì)應(yīng)后，輸入Excel表格，統(tǒng)計(jì)各大類(lèi)原因所涉及的退審品種數(shù)量，及其占全部退審品種數(shù)量的百分比，分析各大類(lèi)原因中具體原因的分布情況。通過(guò)統(tǒng)計(jì)各類(lèi)退審原因涉及品種的數(shù)量及其百分比，直觀反映各類(lèi)退審原因的主次情況，區(qū)分主要原因和次要原因。最后，在整體上對(duì)中獸藥注冊(cè)退審的原因進(jìn)行綜合分析，總結(jié)其中的規(guī)律，并探討其中反映的問(wèn)題[3]。

1.2 數(shù)據(jù)整理的相關(guān)說(shuō)明 中獸藥注冊(cè)申請(qǐng)主要包括新獸藥注冊(cè)，具體分為一、二、三、四類(lèi)，此外還有變更注冊(cè)和消毒劑注冊(cè)。本文分析的注冊(cè)申請(qǐng)涵蓋上述三種情況。獸藥注冊(cè)技術(shù)評(píng)審是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，本文統(tǒng)計(jì)的時(shí)間為農(nóng)業(yè)農(nóng)村部獸藥評(píng)審中心發(fā)文時(shí)間,范圍為2016年1月起至2020年12月止，評(píng)審結(jié)論為“建議退審”的品種。

2 結(jié) 果

2.1 近年中獸藥注冊(cè)申請(qǐng)退審品種情況 2016～2020年中獸藥注冊(cè)評(píng)審結(jié)論為“建議退審”的品種共56個(gè)，主要集中于三類(lèi)新獸藥。具體分布見(jiàn)表1。

表1 近五年中獸藥注冊(cè)申請(qǐng)退審品種情況Tab 1 The number of disapproved traditional veterinary drug registration application

2.2 中獸藥注冊(cè)申請(qǐng)退審原因整理歸類(lèi)通過(guò)分析和歸納，退審原因共13大類(lèi)，37種具體原因。具體情況見(jiàn)表2。

表2 近年中獸藥注冊(cè)申請(qǐng)退審原因Tab 2 Reasons for disapproved traditional veterinary drug registration application

大類(lèi)原因具體原因主要藥效學(xué)問(wèn)題試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理。如給藥方案缺少依據(jù),評(píng)價(jià)指標(biāo)不科學(xué),試驗(yàn)與功能主治不相關(guān)等。試驗(yàn)結(jié)果不支持功能主治。如試驗(yàn)結(jié)果無(wú)效,缺少支持性試驗(yàn),未做生物統(tǒng)計(jì)等。毒理學(xué)問(wèn)題試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理。如劑量設(shè)計(jì)缺乏依據(jù),觀測(cè)指標(biāo)不全,觀察周期不夠等。試驗(yàn)質(zhì)量控制差。如組織病理圖片有誤,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不符合要求,試驗(yàn)數(shù)據(jù)異常等。試驗(yàn)結(jié)果不支持安全性。靶動(dòng)物安全性問(wèn)題研究不完整。如缺少相關(guān)試驗(yàn)或評(píng)價(jià)指標(biāo)不全,缺少個(gè)體數(shù)據(jù)等。方法不可靠。如采用儀器進(jìn)行雞血細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)等。用藥不安全。組方合理性問(wèn)題處方化裁依據(jù)不充分。處方來(lái)源不清,缺少處方篩選試驗(yàn)。處方藥味組成與擬定功效不一致。臨床定位問(wèn)題臨床定位不清,無(wú)法判斷預(yù)防還是治療。臨床試驗(yàn)與功能主治脫節(jié)。功能與主治不對(duì)應(yīng)。研發(fā)立題問(wèn)題缺少臨床價(jià)值。工藝路線(xiàn)不合理,浪費(fèi)藥材資源。變更理由不合理。中獸醫(yī)理論符合性問(wèn)題病例納入與主治證候不符。主治證候不明確。合規(guī)性問(wèn)題臨床試驗(yàn)未取得批件。臨床試驗(yàn)受試藥未經(jīng)檢驗(yàn)。未按法規(guī)提交相應(yīng)資料。申請(qǐng)人主動(dòng)撤回

2.3 各類(lèi)退審原因及分布情況 分別統(tǒng)計(jì)各大類(lèi)原因涉及的退審品種數(shù)量、每類(lèi)退審品種數(shù)量占全部退審數(shù)量的百分比和每大類(lèi)原因的具體原因分布情況，以直觀反映各種退審原因的主次情況。具體見(jiàn)表3。

表3 近年中獸藥注冊(cè)申請(qǐng)退審品種數(shù)量、百分比及具體原因分布Tab 3 The quantity, percentage and specific reason distribution of disapproved traditional veterinary drug registration application

序號(hào)大類(lèi)原因涉及品種數(shù)約占總品種數(shù)百分比具體原因涉及條數(shù)約占該大類(lèi)原因百分比3質(zhì)量研究和穩(wěn)定性問(wèn)題4275%3.13230%3.23533%3.33129%3.488%4工藝研究問(wèn)題4173%4.11216%4.25169%4.31115%5主要藥效學(xué)問(wèn)題2951%5.12157%5.21643%6毒理學(xué)問(wèn)題2850%6.11745%6.22053%6.312%7靶動(dòng)物安全性問(wèn)題1730%7.1842%7.2947%7.3211%8組方合理性問(wèn)題1221%8.1433%8.2433%8.3433%9臨床定位問(wèn)題610%9.1450%9.2225%9.3225%10研發(fā)立題問(wèn)題47%10.1250%10.2125%10.3125%11中獸醫(yī)理論符合性問(wèn)題35%11.1266%11.2133%12合規(guī)性問(wèn)題23%12.1133%12.2133%12.3133%13申請(qǐng)人主動(dòng)撤回11%

3 分析與討論

獸藥技術(shù)評(píng)審是綜合分析和判讀獸藥獲益風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行技術(shù)決策的過(guò)程。對(duì)一個(gè)新獸藥注冊(cè)申請(qǐng)做出退審處理，是基于各種考慮因素，包括藥學(xué)、藥理毒理、臨床、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)等專(zhuān)業(yè)因素以及政治、經(jīng)濟(jì)、文化等社會(huì)因素，進(jìn)行的一種綜合判斷[4]。在中獸藥注冊(cè)評(píng)審過(guò)程中，要綜合考慮和評(píng)判申報(bào)品種是否符合中獸醫(yī)理論、有無(wú)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)以及非臨床藥效學(xué)研究結(jié)果是否支持其進(jìn)入臨床試驗(yàn)等因素。如果申報(bào)品種與傳統(tǒng)中獸醫(yī)理論的符合度較差，但其有確切的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，或者已有非臨床藥效學(xué)研究結(jié)果支持其進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并且提供了有說(shuō)服力的臨床試驗(yàn)研究資料，此時(shí)就不宜依據(jù)不符合中獸醫(yī)理論這個(gè)原因做出退審處理[5]。因此，本文中單個(gè)品種的退審原因往往同時(shí)涉及幾個(gè)大類(lèi)原因，其中包括關(guān)鍵原因，也包括其他非關(guān)鍵原因。如果不是關(guān)鍵原因，往往不會(huì)僅因?yàn)槠渲械哪骋粭l原因而致使品種退審。

3.1 退審集中原因 近年來(lái)中獸藥注冊(cè)品種涉及臨床有效性問(wèn)題、注冊(cè)資料真實(shí)性和規(guī)范性問(wèn)題、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性問(wèn)題、工藝研究問(wèn)題這四大類(lèi)原因品種退審數(shù)量最多，分別為45個(gè)、44個(gè)、42個(gè)、41 個(gè)，均達(dá)到總退審品種數(shù)量的70%以上。提示這四個(gè)方面的問(wèn)題是當(dāng)前中獸藥研發(fā)過(guò)程中的薄弱之處，同時(shí)也是技術(shù)評(píng)審重點(diǎn)關(guān)注和審查的內(nèi)容。從中獸藥研發(fā)的角度看，這四個(gè)方面貫穿研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。這些問(wèn)題反映出不論是前期的藥學(xué)研究還是后期的臨床研究總體研究水平還不高。研究資料的真實(shí)性和規(guī)范性問(wèn)題也很突出。

3.2 退審關(guān)鍵原因 大部分品種退審的關(guān)鍵原因是臨床有效性問(wèn)題，包括臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理、不科學(xué)，試驗(yàn)質(zhì)量控制差，數(shù)據(jù)不可靠，試驗(yàn)報(bào)告不完整、不規(guī)范等。在全部退審品種中，該類(lèi)評(píng)審意見(jiàn)共117條，平均每個(gè)退審品種達(dá)2條。這些退審的具體原因反映出注冊(cè)資料可評(píng)價(jià)性差，無(wú)法支持申報(bào)品種的有效性。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理、不科學(xué)占到該類(lèi)原因的50%，說(shuō)明中獸藥后期研發(fā)過(guò)程中，在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和方法學(xué)等方面還面臨巨大的挑戰(zhàn)[6]。研發(fā)單位缺少專(zhuān)業(yè)的臨床獸醫(yī)，對(duì)主治病證理解不清楚，不能正確運(yùn)用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。近年來(lái)，中獸藥注冊(cè)評(píng)審技術(shù)要求較以往更強(qiáng)調(diào)臨床應(yīng)用價(jià)值和有效性，強(qiáng)化臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量管理要求，進(jìn)一步提高了臨床試驗(yàn)研究資料的評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)[7]。而部分注冊(cè)申請(qǐng)人和研究機(jī)構(gòu)尚未能完全適應(yīng)這種變化，尤其對(duì)于一些早年就開(kāi)始臨床試驗(yàn)的品種，沿用以往思路和方法，導(dǎo)致上述現(xiàn)象的發(fā)生。

注冊(cè)資料真實(shí)性和規(guī)范性問(wèn)題也是退審的關(guān)鍵原因，幾乎與臨床有效性問(wèn)題相當(dāng)。該類(lèi)問(wèn)題主要包括試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)不符合邏輯或不符合實(shí)際，試驗(yàn)數(shù)據(jù)不規(guī)范等。該類(lèi)評(píng)審意見(jiàn)共95條，其中明確試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)的意見(jiàn)占18%。此外，試驗(yàn)數(shù)據(jù)不符合邏輯和不符合實(shí)際的意見(jiàn)約占37%。這兩類(lèi)意見(jiàn)雖沒(méi)有明確指出數(shù)據(jù)不真實(shí)，背后也隱含了資料真實(shí)性問(wèn)題。真實(shí)性問(wèn)題約占該大類(lèi)意見(jiàn)的55%，折射出國(guó)內(nèi)獸藥研發(fā)行業(yè)一定程度上存在自律和誠(chéng)信缺失的問(wèn)題[8]。試驗(yàn)數(shù)據(jù)不規(guī)范約占該大類(lèi)原因的45%。規(guī)范性問(wèn)題貫穿藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究的各個(gè)方面，反映出整個(gè)注冊(cè)資料質(zhì)量不高，研究不夠?qū)I(yè)。

3.3 退審伴隨原因 質(zhì)量研究和穩(wěn)定性問(wèn)題以及工藝問(wèn)題涉及的退審品種居于第三、四位。然而，這兩大類(lèi)原因往往不是產(chǎn)品退審的關(guān)鍵原因，一般伴隨臨床有效性問(wèn)題或資料真實(shí)性問(wèn)題等退審關(guān)鍵原因一并提出。質(zhì)量研究和工藝問(wèn)題反映出研發(fā)單位在中藥藥學(xué)方面研究不夠?qū)I(yè)，缺乏有經(jīng)驗(yàn)的中藥專(zhuān)業(yè)研發(fā)人員。工藝研究資料和中試生產(chǎn)資料及批生產(chǎn)記錄常常不一致，不僅反映出研究過(guò)程的不規(guī)范，同時(shí)也說(shuō)明研發(fā)注冊(cè)與實(shí)際生產(chǎn)相脫節(jié)[9]。這也反映出評(píng)審對(duì)產(chǎn)品有效性和資料真實(shí)性關(guān)注度高，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量可控性關(guān)注還不夠，在以后的評(píng)審中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)質(zhì)量可控性的把握。

3.4 退審常見(jiàn)原因 涉及主要藥效學(xué)問(wèn)題、毒理學(xué)問(wèn)題和靶動(dòng)物安全性問(wèn)題退審的品種也較多，分別為29個(gè)、28個(gè)、17個(gè)，約占全部退審數(shù)量的51%、50%、30%。獸藥研發(fā)過(guò)程中非臨床有效性考察和毒理學(xué)研究在我國(guó)中獸藥研發(fā)和技術(shù)評(píng)審中依然處于重要地位。在處方來(lái)源不清楚，組方依據(jù)不充分，缺乏臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的情況下，主要藥效學(xué)研究和毒理學(xué)研究是藥物開(kāi)發(fā)和進(jìn)入臨床研究的基礎(chǔ)。這三大類(lèi)原因中，絕大部分具體原因是試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理，試驗(yàn)質(zhì)量控制差。如經(jīng)過(guò)評(píng)審發(fā)現(xiàn)，毒理學(xué)研究設(shè)計(jì)或方法學(xué)存在問(wèn)題，致使不能提供充分的非臨床安全性依據(jù)，而非由于申報(bào)品種存在毒性反應(yīng)導(dǎo)致退審。這種現(xiàn)象反映出中獸藥前期研發(fā)在毒理學(xué)設(shè)計(jì)和方法學(xué)方面還可能做不到有充分的把握，而對(duì)毒理學(xué)研究結(jié)果的科學(xué)合理分析和安全性風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估則顯得更為困難。在這種背景下，獸藥注冊(cè)評(píng)審關(guān)注主要藥效學(xué)和毒理學(xué)研究設(shè)計(jì)和方法，是切合實(shí)際的[10]。

3.5 退審其他原因 涉及組方合理性、臨床定位、研發(fā)立題、中獸醫(yī)理論符合性、合規(guī)性和申請(qǐng)人主動(dòng)撤回等六大類(lèi)原因退審產(chǎn)品數(shù)量不多，分別為12個(gè)、6個(gè)、4個(gè)、3個(gè)、2個(gè)、1個(gè)。涉及這幾類(lèi)原因的退審產(chǎn)品雖然不多，但依然值得關(guān)注。這些退審原因通常是退審的關(guān)鍵原因。目前，這些方面在評(píng)審過(guò)程中還未得到足夠的關(guān)注。隨著臨床價(jià)值理念的強(qiáng)化，評(píng)審將更加關(guān)注臨床定位、研發(fā)立題等方面，以后將加強(qiáng)這方面的審查力度，可能會(huì)增加因這些原因?qū)е峦藢彽臄?shù)量。此外，在注冊(cè)管理方面強(qiáng)調(diào)中獸藥評(píng)審方式應(yīng)符合其自身特點(diǎn)[11]，今后對(duì)中獸藥組方和中獸醫(yī)理論符合性方面將成為評(píng)審重點(diǎn)，研發(fā)申報(bào)單位應(yīng)引起足夠重視。

4 結(jié) 語(yǔ)

綜上分析，近年來(lái)我國(guó)中獸藥注冊(cè)申請(qǐng)退審原因涉及多個(gè)方面，其中主要包括臨床有效性問(wèn)題、注冊(cè)資料真實(shí)性和規(guī)范性問(wèn)題等。分析這些原因形成的背景和規(guī)律，可以一定程度上反映當(dāng)前我國(guó)中獸藥研發(fā)和注冊(cè)管理方面的問(wèn)題，這些問(wèn)題值得進(jìn)一步予以關(guān)注和深入探討。

申報(bào)單位應(yīng)立足擬開(kāi)發(fā)品種的臨床價(jià)值，研發(fā)立題時(shí)充分論證擬定的主治病證，充分調(diào)研目前的治療手段和同類(lèi)產(chǎn)品上市情況，找準(zhǔn)擬開(kāi)發(fā)品種的臨床定位，發(fā)揮中獸藥防治畜禽疾病的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。來(lái)源于課題研究成果的品種，應(yīng)緊密結(jié)合臨床實(shí)際，解決臨床存在的問(wèn)題，并最終用于生產(chǎn)。申報(bào)單位在藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究等方面應(yīng)具備一定專(zhuān)業(yè)水平的人員，或委托專(zhuān)業(yè)的研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行研究。臨床試驗(yàn)主要研究者應(yīng)為臨床獸醫(yī)，熟悉畜禽養(yǎng)殖一線(xiàn)動(dòng)物疾病的實(shí)際情況。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)既要有科學(xué)性還要兼顧實(shí)際可操作性。新獸藥研發(fā)單位應(yīng)加強(qiáng)自律，誠(chéng)實(shí)守信，保證注冊(cè)資料的真實(shí)性，不斷提高研究水平。

獸藥評(píng)審機(jī)構(gòu)應(yīng)制定和細(xì)化相關(guān)研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則，與申報(bào)單位建立有效溝通交流機(jī)制，及時(shí)介入研發(fā)過(guò)程，指導(dǎo)研發(fā)單位科學(xué)、規(guī)范開(kāi)展研究。注冊(cè)管理部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)研發(fā)監(jiān)管，從制度和措施上加大造假成本和處罰力度[12]，使研發(fā)主體真實(shí)試驗(yàn),誠(chéng)實(shí)整理資料,客觀評(píng)價(jià),不敢造假，不想造假，引導(dǎo)行業(yè)形成風(fēng)清氣正的研發(fā)環(huán)境，推進(jìn)獸藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。