于明芳

頑固性腹水是晚期肝硬化患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,是指肝硬化腹水患者經(jīng)其他方法治療而腹水難以消退的疾病,是肝功能嚴(yán)重失代償?shù)臉?biāo)志［1］,其療效差,預(yù)后不佳,嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量和生存期。肝硬化頑固性腹水患者常并發(fā)低鈉血癥,加大了臨床治療難度。托伐普坦是血管加壓素V2受體拮抗劑,是一種新型的利尿劑,主要通過干擾抗利尿激素在腎臟的作用,在不明顯影響腎小管鈉排泄的情況下增加游離水排出,可提高患者的血鈉,減少腹水,增加尿量。因此,托伐普坦在藥理機(jī)制上是治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的理想藥物。為了探討托伐普坦的臨床療效,本研究選取了本院收治的62 例肝硬化頑固性腹水合并低鈉血癥患者為研究對象,其中30 例患者在常規(guī)保肝、對癥及口服傳統(tǒng)利尿劑治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服托伐普坦,取得了良好療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取大連市第六人民醫(yī)院2017 年6 月～2019 年10 月收治的62 例肝硬化頑固性腹水合并低鈉血癥患者,診斷符合國內(nèi)學(xué)者所報(bào)告的肝硬化頑固性腹水參考診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。患者年齡38～80 歲；男51 例,女11 例；肝硬化病因：乙肝54 例、丙肝2 例、酒精性2 例、自身免疫性4 例。將患者按照治療方法不同分為常規(guī)治療組(32 例)和聯(lián)合治療組(30 例)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①托伐普坦過敏；②嚴(yán)重心腦腎疾?。虎塾杏绊戨娊赓|(zhì)代謝紊亂疾??；④未控制的自發(fā)性腹膜炎；⑤癌性腹水。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)治療組 患者給予常規(guī)治療,包括使用常規(guī)利尿劑(呋塞米80 mg/d,螺內(nèi)酯200 mg/d),予以基礎(chǔ)保肝治療,間斷輸注白蛋白。

1.2.2 聯(lián)合治療組 患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦片(浙江大冢制藥有限公司)治療。托伐普坦片,15 mg/次,1 次/d,早餐后口服。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天24 h 尿量、血鈉水平,治療前及治療后第7 天腎功能指標(biāo)(BUN、Crea)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天24 h 尿量比較 治療前,兩組患者24 h 尿量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后第1、3、7 天,聯(lián)合治療組患者24 h 尿量較本組治療前明顯增加,且聯(lián)合治療組患者明顯多于常規(guī)治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天24 h 尿量比較(,ml)

表1 兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天24 h 尿量比較(,ml)

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與常規(guī)治療組比較,bP<0.05

2.2 兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天血鈉水平比較 治療前,兩組患者血鈉水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后第1、3、7 天,聯(lián)合治療組患者血鈉水平較本組治療前明顯升高,且聯(lián)合治療組患者明顯高于常規(guī)治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天血鈉水平比較(,mmol/L)

表2 兩組患者治療前及治療后第1、3、7 天血鈉水平比較(,mmol/L)

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與常規(guī)治療組比較,bP<0.05

2.3 兩組患者治療前及治療后第7 天腎功能指標(biāo)比較治療前,兩組患者BUN、Crea 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后第7 天,兩組患者BUN、Crea較治療前無明顯變化,組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前及治療后第7 天腎功能指標(biāo)比較()

表3 兩組患者治療前及治療后第7 天腎功能指標(biāo)比較()

注：兩組比較,P>0.05

3 討論

肝硬化腹水形成的主要原因是在病理情況下,低蛋白血癥引起血漿膠體滲透壓降低,門靜脈高壓引起內(nèi)臟動(dòng)脈淤血、擴(kuò)張,有效循環(huán)血容量不足,導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降,同時(shí)血管緊張素釋放增多,腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)過度激活,使腎臟集合管對水的重吸收增加,導(dǎo)致頑固性腹水和稀釋性低鈉。指南推薦頑固性腹水的治療包括嚴(yán)格控制鈉鹽攝入、給予傳統(tǒng)利尿劑(呋塞米、螺內(nèi)酯口服)、腹腔穿刺大量放液等方式［3］,但是會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致電解質(zhì)排泄增多,降低血清鈉水平,誘發(fā)和加重低血鈉癥發(fā)生。低鈉血癥是一種常見晚期肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥［4］,研究表明,低鈉血癥是預(yù)測肝硬化預(yù)后的重要指標(biāo),肝硬化低鈉血癥患者較血鈉正常者更易發(fā)生肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥,且發(fā)生率與低鈉程度呈正相關(guān)［5,6］,因此糾正低鈉血癥在晚期肝硬化治療中十分重要。針對肝硬化腹水,臨床多應(yīng)用傳統(tǒng)袢利尿劑,雖然可以起到利尿消水的效果,但在長期應(yīng)用傳統(tǒng)利尿劑尤其是呋塞米不僅可以通過尿液丟失大量鈉離子,而且還會(huì)促進(jìn)抗利尿激素釋放,引起游離水潴留,使血漿滲透壓進(jìn)一步下降,導(dǎo)致繼續(xù)應(yīng)用利尿劑不僅很難達(dá)到利尿效果,而且很可能加重患者的低鈉血癥及水潴留,因此糾正低鈉血癥成為消退腹水的關(guān)鍵。托伐普坦為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑,用于治療高容或等容性低鈉血癥伴心功能衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌異常綜合征［7］。其作用機(jī)制主要是選擇性阻斷集合管主細(xì)胞V2受體,同時(shí)也可抑制患者細(xì)胞中環(huán)磷酸腺苷的分泌,促進(jìn)自由水從腎臟快速排泄,但不會(huì)引起電解質(zhì)丟失［8］,從而有利于患者腹水的消退及提升血鈉濃度。同時(shí),托伐普坦主要作用于腎集合管系統(tǒng),因此其利尿作用可不受低蛋白血癥及腎小球?yàn)V過率降低的影響。多項(xiàng)研究證實(shí),托伐普坦可明顯增加體內(nèi)游離水排泄,繼而緩解稀釋性低鈉血癥,并有可能改善患者預(yù)后,提高患者生存期［9,10］。

本研究應(yīng)用托伐普坦聯(lián)合常規(guī)利尿劑治療肝硬化頑固性腹水合并低鈉血癥,結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組患者尿量較治療前明顯增加,且多于常規(guī)治療組,聯(lián)合治療組患者血鈉水平較前明顯提高,且高于對照組,提示其利水同時(shí)可以糾正低鈉血癥。且用藥第1 天尿量即有增加,血鈉也有升高,起效迅速,究其原因,應(yīng)該是因?yàn)橥蟹テ仗乖谘貉h(huán)中約 99%與血清蛋白結(jié)合,且有40%的比例不受食物影響而被吸收,一般在口服后的2～4 h 達(dá)到血藥峰濃度并開始發(fā)揮作用,4～8 h 達(dá)到藥效的最大水平［11］。Boyer 等［12］報(bào)道,托伐普坦過度利尿可導(dǎo)致患者腎功能不全。也有學(xué)者認(rèn)為,托伐普坦可延緩終末期腎病發(fā)生,盡早使用托伐普坦,不僅可以有效提高其療效,同時(shí)還能保護(hù)腎功能,改善患者預(yù)后［13］。本研究結(jié)果顯示,托伐普坦聯(lián)合治療前后患者BUN、Crea 無明顯變化,提示短期小劑量應(yīng)用托伐普坦不會(huì)導(dǎo)致腎功能損害。國外也有報(bào)道［14］,對于充血性心力衰竭患者,托伐普坦聯(lián)合半量袢利尿劑,與聯(lián)合全量袢利尿劑相比,二者療效相同,且對腎功能影響小,但是對于肝硬化腹水伴低鈉血癥患者,暫無此方面證據(jù),需要以后進(jìn)一步研究。

綜上所述,托伐普坦服用簡單,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用托伐普坦對肝硬化頑固性腹水并低鈉血癥患者利尿效果顯著,同時(shí)能明顯提升血鈉水平,起效迅速,短期使用對腎臟功能無影響,為肝硬化頑固腹水合并低鈉血癥的臨床治療提供了新思路。但對于療程、劑量以及長期用藥安全性方面,仍須進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)、必要時(shí)延長治療時(shí)間進(jìn)行深入研究。