楊 靜，田永峰，瞿 華

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，重慶 400037)

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(primary hyperparathyroidism, pHPT)是一種相對(duì)常見的內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率1/500～1/1000，絕經(jīng)后婦女尤為常見，居于絕經(jīng)后婦女好發(fā)內(nèi)分泌疾病的第三位，甲狀旁腺腺瘤是最常見的病因，占pHPT患者的80%～85%。該病起病隱匿，80%～85%的患者均沒有明顯癥狀，多數(shù)是在頸部超聲檢查中意外發(fā)現(xiàn)異常，或者是體檢發(fā)現(xiàn)血鈣增高進(jìn)一步檢查后確診[1]。該病首選治療方案是通過甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)清除病變組織[2]。然而個(gè)別患者存在手術(shù)禁忌證或者因個(gè)人原因拒絕手術(shù)，針對(duì)此類患者有必要探索其他的治療手段。超聲引導(dǎo)下的熱消融技術(shù)(射頻、微波、激光)是一種采用熱能在機(jī)體內(nèi)原位滅活腫瘤以達(dá)到局部根治的技術(shù)手段，既往已在治療肺、肝、腎、脾、腎上腺等實(shí)體臟器腫瘤方面取得了良好療效[3-6]，在甲狀腺良性結(jié)節(jié)、低危甲狀腺微小乳頭狀癌、復(fù)發(fā)的甲狀腺乳頭狀癌、外科手術(shù)后再次出現(xiàn)的頸部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)治療中也進(jìn)行過大量嘗試，并獲得了業(yè)內(nèi)諸多專家的推薦[7- 8]。微波消融屬于熱消融的范疇，微波通過電極裸露的針尖接觸病變的組織，使靶組織在高溫下凝固變性，在腫瘤和繼發(fā)性甲旁亢的治療中已有應(yīng)用，但是用于治療pHPT的經(jīng)驗(yàn)國內(nèi)外還十分有限[9]。因此，亟需在更多pHPT患者觀察該技術(shù)的有效性和安全性。現(xiàn)報(bào)道我院采用超聲引導(dǎo)下微波消融治療pHPT 1例。

1 病例資料

患者，女，52歲，已絕經(jīng)，體檢行頸部超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)甲狀旁腺區(qū)域可見一枚低回聲結(jié)節(jié)，大小1.5 cm×0.82 cm，形態(tài)欠規(guī)則，邊界清晰，遂2018-07-18收治入院進(jìn)一步診治?；颊邿o吞咽困難、頸部疼痛、聲音嘶啞、頭暈頭痛、乏力、骨痛等不適癥狀，自述3年前曾診斷反流性食管炎、胃潰瘍，間斷服用抑酸劑、胃黏膜保護(hù)劑，1年前曾診斷泌尿系結(jié)石，已于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院碎石治療，無高血壓、心臟病、血糖異常及任何腫瘤病史。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺素(PTH) 777.1 ng/L(參考范圍12～65 ng/L)、血鈣2.62 mmol/L(參考范圍2.02～2.60 mmol/L)、血磷0.60 mmol/L(參考范圍0.90～1.34 mmol/L)、25(OH)D 19.4 μg/L(參考范圍30～40 μg/L)、血常規(guī)、腎功、肝功、白蛋白、甲狀腺功能、降鈣素、空腹血糖、糖化血紅蛋白、凝血功能均正常。入院后復(fù)查超聲提示左側(cè)甲狀旁腺區(qū)域1.5 cm×0.8 cm異?；芈?，甲狀腺及頸部淋巴結(jié)均未見異常。锝99甲狀旁腺靜態(tài)顯像發(fā)現(xiàn)左側(cè)甲狀旁腺下極同位素吸收增強(qiáng)。鞍區(qū)核磁共振未見異常，雙能X線骨密度檢查提示腰椎、雙側(cè)股骨頸嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。綜合以上，診斷：pHPT。為鑒別是否甲狀旁腺癌行超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢，結(jié)果提示良性病變，故診斷甲狀旁腺腺瘤?；颊哂捎诮?jīng)費(fèi)因素以及對(duì)手術(shù)恐懼拒絕手術(shù)，擬尋求微創(chuàng)手段治療，經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，充分告知患者及家屬治療目的、手段、及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥后患者簽署知情同意書，并完成了心電圖、心臟超聲、喉鏡等一系列評(píng)估。術(shù)前禁食4 h，建立靜脈通道，由具有熱消融操作資質(zhì)的醫(yī)生行超聲引導(dǎo)下微波消融治療。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的繼發(fā)性甲旁亢微波消融的治療方案進(jìn)行操作[9]，患者呈仰臥位，充分暴露頸部，常規(guī)消毒鋪巾，1%利多卡因局部麻醉，在病變的甲狀旁腺后緣注射5～10 ml生理鹽水形成隔離帶，以保護(hù)周圍正常組織、頸動(dòng)脈、氣管、食管、喉返神經(jīng)。將穿刺針置于病變中央，消融由腺體后緣下極開始，輸出功率為35 W，超聲顯示病灶完全被強(qiáng)回聲覆蓋時(shí)停止操作，全程約4 min(南京長城MTI-5DT微波治療儀)。術(shù)后第1天復(fù)查PTH由術(shù)前777.1 ng/L降低至184 ng/L(參考范圍12～65 ng/L)，血鈣下降至2.53 mmol/L(參考范圍2.02～2.60 mmol/L), 血磷水平0.60 mmol/L(參考范圍0.90～1.34 mmol/L)仍低于正常值。術(shù)后第3天查房患者自述顏面部、四肢麻木感，復(fù)查血鈣為2.01 mmol/L(參考范圍2.02～2.60 mmol/L)，遂立即予以靜推葡萄糖酸鈣注射液10 ml，后持續(xù)口服碳酸鈣D3 600 mg/d、骨化三醇膠囊0.5 μg/d，3天內(nèi)麻木癥狀完全消失。此外，患者術(shù)后曾出現(xiàn)一過性聲音嘶啞，未特殊處理，術(shù)后第5天恢復(fù)如常。術(shù)中及術(shù)后均未發(fā)現(xiàn)皮膚灼傷、食道穿孔、氣道損傷、咳嗽、感染等并發(fā)癥。術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月復(fù)查甲狀旁腺超聲病灶縮小率[治療病灶縮小率=(治療前體積-隨訪時(shí)體積)/治療前體積×100%]分別為37.3%、43.95%，術(shù)后6個(gè)月甲狀旁腺超聲檢查未見異常。術(shù)后4個(gè)月復(fù)查锝99甲狀旁腺靜態(tài)顯像未見甲狀旁腺區(qū)域異常吸收同位素，與術(shù)前對(duì)比見圖1。術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查，甲狀腺功能均正常，PTH分別為64.6 ng/L、179.3 ng/L、255.7 ng/L、130.4 ng/L，較術(shù)前顯著下降但仍然高于正常范圍。血鈣水平分別為2.25 mmol/L、2.13 mmol/L、2.29 mmol/L、2.24 mmol/L均在正常范圍。血磷水平分別為0.87 mmol/L、0.76 mmol/L、0.85 mmol/L、0.88 mmol/L，較術(shù)前升高但仍然低于正常范圍。25(OH)D水平術(shù)后逐漸升高至正常范圍。反映破骨細(xì)胞活性的β膠原特殊序列(serum beta-crossiaps, β-Crosslaps)從術(shù)前1200 ng/ml到術(shù)后1個(gè)月迅速降至正常并維持在正常范圍，見圖2。

圖1 術(shù)前與術(shù)后4個(gè)月锝99甲狀旁腺靜態(tài)顯像對(duì)比 a.術(shù)前；b.術(shù)后4個(gè)月

圖2 術(shù)前與術(shù)后甲狀旁腺素(a)、鈣磷(b)、25羥維生素D(c)和β膠原特殊序列(d)對(duì)比

2 討 論

微波消融是在超聲引導(dǎo)下將微波消融針插入到靶組織內(nèi)，微波通過電極裸露的針尖接觸病變組織，電磁場(chǎng)在組織中產(chǎn)生的熱效應(yīng)使得靶組織中的極性分子和離子劇烈震動(dòng)、摩擦生熱，從而使病變組織壞死的熱療方式。最終，機(jī)體通過免疫吞噬機(jī)制逐漸吸收壞死組織，達(dá)到治療目的。該技術(shù)屬于臨床微創(chuàng)治療手段，其療效主要取決于消融時(shí)的溫度和作用時(shí)間，操作簡便、安全性好、并發(fā)癥少、恢復(fù)時(shí)間短、可重復(fù)操作、不影響外觀、治療費(fèi)用低是其區(qū)別于傳統(tǒng)手術(shù)的優(yōu)勢(shì)。需要特別指出的是，本例患者術(shù)后第3天出現(xiàn)顏面部及四肢麻木感，經(jīng)積極補(bǔ)充鈣劑、維生素D后癥狀快速好轉(zhuǎn)，結(jié)合文獻(xiàn)需考慮pHPT患者長期升高的PTH動(dòng)員骨鈣入血從而導(dǎo)致骨鈣不足，骨質(zhì)疏松嚴(yán)重，甲狀旁腺病灶清除后PTH快速下降，破骨細(xì)胞促進(jìn)骨吸收的作用停止，成骨細(xì)胞促成骨的作用仍在繼續(xù)，大量的鈣劑沉積于骨骼，導(dǎo)致快速、嚴(yán)重、持久的低鈣血癥，同時(shí)可合并低磷、低鎂血癥，從而出現(xiàn)神經(jīng)肌肉激惹性增加的表現(xiàn)，此類情況通常出現(xiàn)在甲狀旁腺、甲狀腺手術(shù)后，也可見于成骨性轉(zhuǎn)移瘤如前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，稱為骨饑餓綜合征(hungry bone syndrome, HBS)，既往研究發(fā)現(xiàn)在繼發(fā)性甲旁亢患者手術(shù)后發(fā)生HBS的比例達(dá)到20%～70%，原發(fā)性甲旁亢和三發(fā)性甲旁亢術(shù)后發(fā)生HBS的比例未見報(bào)道[10]。該病危險(xiǎn)因素包括老齡、甲狀旁腺大腺瘤、基礎(chǔ)的骨病、維生素D缺乏(vitamin D deficiency, VDD)、高骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、術(shù)前高鈣、高PHT、以及PTH抵抗。文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)前使用雙磷酸鹽、補(bǔ)充維生素D可以減少HBS發(fā)生，并且不會(huì)升高血鈣[10]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，實(shí)施了外科手術(shù)治療的46例合并嚴(yán)重骨骼疾病的pHPT患者，術(shù)前靜脈給予唑來膦酸，術(shù)后僅有2例發(fā)生HBS[11]，考慮是因?yàn)殡p膦酸鹽具有抗骨吸收、充填骨重建空間及增加礦化的作用，從而減輕HBS的嚴(yán)重性、縮短持續(xù)時(shí)間。然而，也必須考慮到術(shù)前短期給予雙膦酸鹽骨吸收降低也可能加重術(shù)后低鈣血癥，術(shù)后需要積極補(bǔ)充鈣劑及維生素D。本例患者系絕經(jīng)后女性，52歲，25(OH)D水平低，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，高鈣血癥、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)β-Crosslaps顯著升高，符合HBS高危人群特征。雖然經(jīng)及時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D后癥狀迅速好轉(zhuǎn)，但仍然需要長期根據(jù)血鈣水平、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、骨密度檢查結(jié)果來決定補(bǔ)充鈣劑和維生素D的劑量和時(shí)間。所有實(shí)施甲狀旁腺切除或消融術(shù)的患者術(shù)后均需常規(guī)監(jiān)測(cè)血鈣和臨床癥狀，當(dāng)血鈣<2.0 mmol/L時(shí)，可出現(xiàn)低鈣抽搐，當(dāng)血鈣<0.88 mmol/L時(shí)，可出現(xiàn)喉痙攣、呼吸困難、驚厥、癲癇大發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。抽搐嚴(yán)重者需持續(xù)靜脈泵入鈣劑，每天補(bǔ)鈣量約6～12 g，速度需控制在元素鈣4 mg/kg/h(1 g葡萄糖酸鈣含93 mg元素鈣)以下，定時(shí)監(jiān)測(cè)血鈣，避免發(fā)生高鈣血癥，血鈣維持在2.0～2.2 mmol/L為宜。雖然氯化鈣元素鈣含量更高，但是臨床上補(bǔ)鈣多采用葡萄糖酸鈣，因?yàn)槠咸烟撬徕}即使外漏到周圍組織損傷也相對(duì)較小，且操作簡單不需中心靜脈導(dǎo)管輸入。為促進(jìn)鈣劑吸收，還需每日服用骨化三醇0.25～2 g，通常癥狀可迅速終止，血鈣水平3日內(nèi)恢復(fù)正常。若患者合并低鎂還需積極補(bǔ)鎂，但是不需要積極補(bǔ)磷，否則磷與鈣互相作用發(fā)生沉淀會(huì)導(dǎo)致低鈣加重[10, 12]。深入認(rèn)識(shí)HBS對(duì)于甲狀旁腺外科手術(shù)或者熱消融的患者至關(guān)重要，及時(shí)診治才能減少低鈣導(dǎo)致的不良事件發(fā)生。

手術(shù)前后PTH水平的變化也是讓許多臨床醫(yī)師困惑的一個(gè)方面。本例患者術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，PTH水平的確較術(shù)前下降顯著，但仍然未降至正常范圍，查閱文獻(xiàn)甲狀旁腺外科手術(shù)后血鈣正常的高PTH(normocalcemic parathormone elevation, NPE)是較為常見的臨床現(xiàn)象[13]。誠然，PTH高的確需考慮是否手術(shù)失敗或者術(shù)后復(fù)發(fā)，但是，如果僅僅是PTH高而血鈣正常就不能認(rèn)為手術(shù)失敗或者術(shù)后復(fù)發(fā)，目前NPE機(jī)制仍然不明，推測(cè)可能與維生素D缺乏、骨饑餓、PTH抵抗相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后及時(shí)補(bǔ)充鈣劑、維生素D可能有益于PTH水平恢復(fù)正常[14]。鑒于相關(guān)證據(jù)不足和PTH檢測(cè)的不確定性，英國指南也指出術(shù)后隨訪PTH意義有限，不建議作為常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo)[15]，我國的指南也僅僅是強(qiáng)調(diào)了PTH在術(shù)前診斷和術(shù)中監(jiān)測(cè)的意義，認(rèn)為術(shù)中快速監(jiān)測(cè)PTH水平可以有助于明確功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織是否被清除，建議在切除最后一處有功能的甲狀旁腺前、切除后5、10、15 min時(shí)測(cè)定外周血PTH，如果術(shù)后10 min內(nèi)PTH下降50%則提示病變組織已清除[16]。

通過這例患者的觀察隨訪，可以看到對(duì)于拒絕手術(shù)或存在外科手術(shù)禁忌證的pHPT患者微波消融可作為備選方案。同時(shí)，也必須清楚認(rèn)識(shí)到目前這技術(shù)尚處于起步階段，大部分?jǐn)?shù)據(jù)都來源于單中心病例報(bào)道，未來還需要積累更多的病例開展大樣本量、多中心隨機(jī)對(duì)照研究，并延長隨訪時(shí)間以證實(shí)其有效性和安全性，并逐步摸索出針對(duì)不同體積的甲狀旁腺腺瘤的療效更佳、對(duì)周圍正常組織影響更小的治療功率和消融時(shí)間。后期隨訪中也必須仔細(xì)分析各項(xiàng)指標(biāo)，在這例患者中也出現(xiàn)了文獻(xiàn)報(bào)道的甲狀旁腺術(shù)后NPE現(xiàn)象，根據(jù)對(duì)患者術(shù)后血鈣及甲狀旁腺靜態(tài)顯像結(jié)果的分析，并不考慮手術(shù)失敗或者術(shù)后復(fù)發(fā)，因此，我們認(rèn)為評(píng)價(jià)這項(xiàng)治療手段的有效性依據(jù)術(shù)后血鈣水平、骨代謝標(biāo)記物的變化或許更加可靠，PTH水平可以用來參考維生素D是否補(bǔ)充足夠而不是作為手術(shù)成敗的關(guān)鍵衡量指標(biāo)。基于對(duì)pHPT患者普遍存在的骨質(zhì)疏松癥的治療，最后還需特別強(qiáng)調(diào)所有患者術(shù)后必須堅(jiān)持口服鈣劑、維生素D，并積極糾正VDD，長期隨訪血鈣、磷、25(OH)D、骨密度、骨代謝指標(biāo)、甲狀旁腺超聲、甲狀旁腺靜態(tài)顯像。