葛 瑜，楊 凡，馮玲玲，李建木

（湖北省仙桃市第一人民醫(yī)院兒科，仙桃 433000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）屬慢性氣道炎癥反應疾病，以氣流受限為特征，常呈進行性發(fā)展，多發(fā)于中老年群體，男性多見[1]。早期認為，COPD 與氣道高反應所致炎癥活化有關(guān)[2-3]。近年來越來越多證據(jù)顯示，COPD 系由免疫介導的炎癥性疾病，免疫調(diào)節(jié)紊亂系慢性炎癥發(fā)生的始動環(huán)節(jié)[4-5]。故認為以免疫調(diào)節(jié)為靶向的藥物或可能成為COPD 治療的創(chuàng)新點。多索茶堿屬新型甲基黃嘌呤衍生物，主要通過抑制中樞及外周平滑肌磷酸二酯酶分泌，減少環(huán)磷酸腺苷破壞，解除氣道平滑肌緊張狀態(tài)，改善氣道不適[6]。其較茶堿對腺苷A1、A2 受體親和力低，中樞及胃腸道不良反應少，更具安全性[7]。早期已被證實有利于減少全麻機械通氣過程氣壓傷[8-9]。為探究多索茶堿治療COPD的可行性，本研究從肺功能、炎癥、免疫平衡等角度入手，分析了多索茶堿聯(lián)合激素霧化治療COPD 的效果，以期為COPD 臨床治療提供新方向。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017 年1 月至2019 年3月湖北省仙桃市第一人民醫(yī)院收治的COPD患者102 例。其中男69 例，女33 例；年齡32～78 歲，平均（62.9±10.8）歲；吸煙10～40 年，平均（8.7±2.3）年；病情分級：Ⅰ級30 例，Ⅱ級62 例，Ⅲ級10 例。其中48例接受COPD常規(guī)治療的患者作為常規(guī)組，54例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應用多索茶堿靜滴的患者作為聯(lián)合組。兩組性別、年齡、病程、吸煙情況、病情分級等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究已取得本院醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料情況比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）滿足慢性阻塞性肺疾病診治指南中COPD 標準[10]：伴不同程度呼吸困難、咳痰、咳嗽癥狀；有危險因素長期暴露史；經(jīng)吸入支氣管擴張劑確診；（2）處于穩(wěn)定期；（3）均完成肺功能及血氣指標篩查；（4）臨床資料完善。排除標準：（1）伴支氣管哮喘、支氣管擴張、活動性肺結(jié)核、塵肺及其他限制通氣功能障礙；（2）肺癌或其他惡性腫瘤；嚴重心肝腎功能障礙；（3）行有創(chuàng)機械通氣；（4）自身免疫性疾?。唬?）對研究用藥過敏；（6）入組近3周內(nèi)未服用茶堿類及皮質(zhì)類固醇激素；（7）妊娠、哺乳期女性；（8）激素依賴。

1.3 方法 常規(guī)組均根據(jù)情況予常規(guī)對癥處理，包括控制性氧療、祛痰、解痙平喘、靜滴抗菌藥物抗感染、糾正水電解質(zhì)平衡等。并給予硫酸特布他林吸入粉霧劑5 mL+布地奈德混懸液2.0 mL霧化吸入，2次/d。聯(lián)合組在此次基礎(chǔ)上加用多索茶堿（多索茶堿注射液，安徽恒星制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20123350）治療，200 mg多索茶堿+100 mL 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注，1次/d。療程10 d。

1.4 觀察指標 以下各項指標測定均于入院時、治療10 d 停止吸氧0.5 h 后進行檢測:（1）肺功能。應用德國耶格公司Spiro Pro肺功能儀測定治療前、后患者肺功能指標的變化，包括1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、最高呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）占預計值百分比（PEF%perd）。（2）血氣指標。采集橈動脈血，采用美國NOVA 公司PHOX 血氣分析儀測定治療前、后動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，Pa-CO2）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、血氧飽和度（oxygen saturation，SaO2）。（3）炎癥因子。治療前、后均采集兩組外周靜脈血，采用雙夾心抗體酶聯(lián)免疫吸附法測定血清嗜酸性粒細胞趨化因子（eotaxin）水平；采用美國貝克曼庫爾特公司dxh 800型全自動血液分析儀測定嗜酸性粒細胞（eosinophilia，EOS）。（4）免疫指標。治療前、后均采集外周空腹靜脈血，美國貝克曼庫爾特公司cytoFLFX流式細胞儀測定輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）、調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cell，Treg）水平，計算Th17/Treg 比值。（5）不良反應。檢測兩組治療期間主要臟器官功能，統(tǒng)計治療不良反應發(fā)生率。

1.5 療效評定 治療10 d 后評估療效。依據(jù)癥狀、體征、肺功能等改善情況評定療效[11]。顯效：氣促、咳嗽、咳痰癥狀及體征基本消失，肺部干啰音減少或消失，F(xiàn)EV1較基線增加超過35%，肺功能趨向正常；有效：癥狀、體征改善，F(xiàn)EV1較基線增加15%～35%，肺內(nèi)哮鳴音減少，肺功能改善；無效：癥狀及體征無改善，肺功能無變化或加重。總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2或Fisher確切概率法，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 聯(lián)合組療效分級及治療總有效率均優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療效果比較n（%）

2.2 兩組治療前、后肺功能指標比較 治療前，兩組肺功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組FEV1、FEV1%pred、FVC、PEF%pred均上升（P＜0.05），聯(lián)合組以上肺功能指標均較常規(guī)組高（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前、后肺功能指標比較

表3 兩組治療前、后肺功能指標比較

與治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組治療前、后血氣指標比較 治療前，兩組血氣指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組PaO2、SaO2上升，PaCO2降低（P＜0.05），聯(lián)合組PaO2、SaO2高于常規(guī)組，PaCO2低于常規(guī)組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前、后血氣指標比較

表4 兩組治療前、后血氣指標比較

與治療前比較，*P＜0.05。

2.4 兩組治療前、后炎癥指標比較 治療前，兩組Eos、eotaxin比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組Eos、eotaxin 均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組低于常規(guī)組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前、后炎癥指標比較

表5 兩組治療前、后炎癥指標比較

與治療前比較，*P＜0.05。

2.5 兩組治療前、后Th17/Treg平衡比較 治療前，兩組Th17、Treg、Th17/Treg 比值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組Th17、Treg、Th17/Treg 比值均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組Th17、Treg、Th17/Treg比值低于常規(guī)組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組治療前、后Th17/Treg平衡比較

表6 兩組治療前、后Th17/Treg平衡比較

與治療前比較，*P＜0.05。

2.6 兩組不良反應比較 兩組治療期間均未發(fā)生嚴重不良反應。常規(guī)組2例出現(xiàn)咽部不適，聯(lián)合組1例出現(xiàn)咽部不適，1例出現(xiàn)胃腸道反應，兩組總不良反應發(fā)生率（4.17%vs5.56%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（連續(xù)性校正，χ2=0.018，P=0.892）。

3 討論

目前認為COPD 發(fā)病涉及全身炎癥反應、細胞外基質(zhì)重塑、蛋白酶調(diào)節(jié)失衡及免疫紊亂等過程[12]。支氣管擴張劑、化痰及氧療等均為COPD 治療的常用手段，在舒張氣道平滑肌、調(diào)控機體免疫應答方面有一定的功效，但患者仍可能出現(xiàn)反復發(fā)作[13-14]。本研究中常規(guī)組患者治療后肺功能、血氣指標及炎癥指標均得到一定的改善，但整體療效均不及聯(lián)合應用多索茶堿的聯(lián)合組，推測COPD 患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用多索茶堿或可能存在療效增益作用。考慮多索茶堿為茶堿類藥物，屬甲基黃嘌呤衍生物，經(jīng)靜脈給藥可快速舒張氣道平滑肌，對抗腺苷對呼吸道的收縮作用，促進內(nèi)源性腎上腺素及去甲腎上腺素釋放，松弛氣管平滑肌，擴張支氣管，抑制磷酸二酯酶活性及其所釋放炎癥因子水平，起到抗炎效應[15-16]；同時，多索茶堿可抑制內(nèi)源性兒茶酚胺、鈣離子釋放，促進氣道纖毛運動，減輕氣道平滑肌痙攣，強化膈肌收縮力，有助于改善肺通氣功能[17]；其與常規(guī)治療聯(lián)合應用可進一步減輕氣道炎癥反應，抑制氣道重塑，解除平滑肌痙攣，緩解呼吸肌緊張狀態(tài)，降低氣道高反應性，進而改善患者肺通氣功能，糾正低氧，改善氧飽和度，促進肺功能恢復。

本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后外周血EOS、eotaxin 下降較常規(guī)組明顯（P＜0.05），為本研究的創(chuàng)新點，以上兩者均為趨化炎癥細胞向氣道平滑肌遷移及浸潤的關(guān)鍵因子，有助于氣道炎癥激活，而聯(lián)合治療后兩者表達明顯降低，表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用多索茶堿可進一步減輕COPD患者機體炎癥反應。EOS、eotaxin 均在COPD 氣道高反應性及炎癥反應中有關(guān)鍵驅(qū)動作用，肺組織兩者聚集、激活均可引起氣道炎癥、黏膜水腫，導致COPD發(fā)作。而多索茶堿為新型甲基嘌呤衍生物，給藥后可經(jīng)人體吸收可直接作用于支氣管，抑制平滑肌痙攣，抑制白三烯釋放，改善機體氧代謝，減輕氣道炎癥反應，優(yōu)化通氣功能，抑制氣道重塑，降低COPD患者體內(nèi)炎癥反應，降低EOS、eotaxin水平。

Th17 屬新型Th 亞群，通過分泌白細胞介素-17（intedeukin-17，IL-17）發(fā)揮促炎效應[18]。國外研究者發(fā)現(xiàn)，COPD患者外周血Th17細胞比例較正常健康人高，且與患者氣流受限程度有關(guān)[19]。Treg 則為具抑制功能的T 細胞亞群類型，可抑制效應性T 細胞增殖，其與Th17 均來源于初始T 細胞，發(fā)揮促炎或抗炎效應，維持機體免疫穩(wěn)態(tài)[20]。一旦此種平衡被打破，可能導致機體免疫調(diào)節(jié)失衡，誘導自身免疫性疾病、感染性疾病或腫瘤性疾病發(fā)生[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前，COPD 患者外周血Th17 細胞、Treg細胞比例及Th17/Treg比值均高于Kozhevnikova 等[23]報道的正常健康人，雖COPD 患者外周血Th17、Treg 均呈上調(diào)表現(xiàn)，但此類改變以Th17 上調(diào)更突出，呈現(xiàn)Th17 漂移現(xiàn)象，提示COPD 發(fā)病可能與免疫調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)，且在COPD 病理過程中，Th17促炎效應較Treg抗炎效應強，Treg代償性釋放不足，無法有效抑制機體炎癥反應，導致氣道炎癥反應持續(xù)存在。而在給予相應治療后，兩組Th17/Treg細胞平衡得到改善，Th17、Treg細胞比例減少，且以聯(lián)合組改善更為突出，這與龍瀛等[24]研究結(jié)論相符，說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用多索茶堿可進一步糾正機體Th17/Treg 紊亂現(xiàn)象，分析原因為：多索茶堿作為新型茶堿類黃嘌呤類支氣管擴張藥物，含茶堿及咖啡因成分，可直接作用于支氣管，松弛氣管平滑肌，具有較高的平喘、抗炎功效，可通過減輕機體炎癥反應，解除免疫紊亂，促進Th17/Treg 細胞平衡。此外，進行安全性檢測發(fā)現(xiàn)，兩組治療不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示加用多索茶堿安全有效?？紤]多索茶堿對肺外各系統(tǒng)腺苷受體親和力低，無類似茶堿所致肺外毒副作用，故耐受性好，安全性高。

綜上，多索茶堿聯(lián)合常規(guī)治療COPD 療效優(yōu)于僅采用常規(guī)治療，可明顯改善患者肺功能及血氣指標，降低外周血EOS、eotaxin，有助于改善Th17/Treg免疫失衡，且安全性較高。