陳 瑩 傅承宏 唐珊珊 彭永德 徐浣白 徐 琦

高尿酸血癥(HUA)是一種由嘌呤代謝紊亂引起的慢性代謝性疾病。既往研究表明，尿酸(UA)既是一種致病性炎性介質(zhì)，又是一種抗氧化劑[1]。流行病學調(diào)查顯示，高血清尿酸(SUA)水平與腫瘤的發(fā)生、復發(fā)和死亡的風險有關[2]。UA水平升高也是肥胖[3]、心血管疾病[4]、代謝綜合征[5]、糖尿病[6]等疾病的常見危險因素。此外，有研究顯示SUA在神經(jīng)退行性疾病中具有神經(jīng)保護作用[7]。目前SUA預測腫瘤的作用尚存爭議，需要更多的研究來探索其與腫瘤的關系。

目前中國胃癌(GC)的年發(fā)病率為679.1/10萬，死亡率為498.0/10萬，死亡率僅次于肺癌[8]。GC的發(fā)展是一個漸進的過程，胃癌前病變(PLGC)包括胃潰瘍、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生等。由于GC早期診斷率較低，約70%患者確診時已錯過手術治療的最佳時機[9]，故應加強胃癌的早期篩查、診斷和干預。本研究旨在分析SUA水平與PLGC及GC之間的關系，探討SUA檢測在PLGC和GC篩查中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集了2018年2月至2020年2月在上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院行胃鏡檢查的326例受檢者的臨床資料，其中男性136例，女性190例；年齡24～88歲，平均年齡為(57.87±12.55)歲；PLGC組123例(37.7%)，GC組57例(17.5%)，對照組146例(44.8%)。所有受檢者均在胃鏡下于病灶處取胃黏膜活組織行病理檢查。根據(jù)日本胃癌協(xié)會的第3版GC分類指南[10]，將GC組患者分為分化型40例[包括高分化(Ⅰ級)的乳頭狀腺癌或管狀腺癌、中分化(Ⅱ～Ⅲ級)的乳頭狀腺癌或管狀腺癌]和未分化型17例(包括分化Ⅳ級的乳頭狀腺癌或管狀腺癌、印戒細胞癌和黏液腺癌)。將胃劃分為上部、中部、下部，上部包括胃底、賁門和上部胃體，中部包括中部胃體、下部胃體和胃角，下部包括胃竇和幽門。病變的浸潤深度分為黏膜層及黏膜下層。

納入標準：(1)受試者年齡≥18歲；(2)臨床資料完整；(3)簽署書面知情同意書。排除標準：(1)急性并發(fā)癥、糖尿病、嚴重心腦血管疾病、嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤、白血病等；(2)近期使用過一些藥物，包括利尿劑、調(diào)脂藥、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、促進UA排泄和抑制UA生成的藥物；(3)SUA水平<180 μmol/L；(4)妊娠、哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準執(zhí)行。

1.2 方法

收集受檢者的臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量，計算BMI，以BMI≥28 kg/m2為肥胖。采用全自動生化分析儀檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、SUA、血肌酐(Cr)，記錄吸煙、飲酒史情況，并對結果進行分析。此外，本研究以SUA的中位數(shù)為界值，將GC組患者分為高SUA組和低SUA組[11]。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料以例(%)表示，兩組獨立、正態(tài)、方差齊資料組間比較采用t檢驗；樣本率的比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法；將單因素分析有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素分析，多因素分析采用logistic回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料的比較

本研究共納入326例受檢者臨床資料。所有受檢者均在胃鏡下于病灶處取胃黏膜活組織行病理檢查，根據(jù)病理結果將受檢者分為對照組146例(胃黏膜正?；蜉p度非萎縮性胃炎)、PLGC組123例(55例慢性萎縮性胃炎、37例胃潰瘍、31例腸上皮化生)及GC組57例。根據(jù)326例受檢者的SUA(180 μmol/L～514 μmol/L)，其中位數(shù)為296.95 μmol/L。按SUA中位數(shù)將GC組患者分為兩組，低SUA組中診斷為分化型的有7例、未分化型6例，高SUA組中診斷為分化型的有33例、未分化型11例。

結果顯示，與對照組相比，PLGC組中女性較多，BMI、TG、SUA和Cr水平較高(P<0.05)。而GC組則較對照組的年齡大，SUA水平高(P<0.05)。此外，與PLGC組比較，GC組的SUA水平較高(P<0.001)。見表1。

表1 3組的一般資料比較

2.2 PLGC和GC發(fā)生的影響因素分析

將性別(男=1，女=0)、TG(原始值錄入)、BMI(原始值錄入)、SUA(原始值錄入)、Cr(原始值錄入)作為自變量，將病理診斷是否為PLGC(是=1，否=0)作為因變量，納入多因素logistic回歸分析，結果顯示性別、TG、BMI、SUA是PLGC的影響因素。將年齡和SUA(原始值錄入)作為自變量，將病理診斷是否為GC(是=1，否=0)作為因變量，納入多因素logistic回歸分析，結果顯示年齡和SUA是GC的影響因素。見表2。

2.3 SUA對PLGC及GC的診斷價值

如圖1所示，SUA診斷PLGC的ROC曲線下面積(AUC)為0.926(95%CI：0.895～0.957)，敏感度為78%，特異度為78.8%，最佳截斷值為318 μmol/L；SUA診斷GC的AUC為0.896(95%CI：0.840～0.952)，敏感度為73.7%，特異度為87.7%，最佳截斷值為342.9 μmol/L。上述結果提示SUA對PLGC和GC具有較好的診斷效能。

表2 影響PLGC和GC發(fā)生的多因素logistic回歸分析

圖1 SUA診斷PLGC和GC的ROC曲線 A PLGC B GC

2.4 胃部疾病各組與對照組的SUA水平比較

胃部疾病各組(慢性萎縮性胃炎組、胃潰瘍組、腸上皮化生組和GC組)的SUA水平均高于對照組， 胃潰瘍組、腸上皮化生組和GC組的SUA水平均高于慢性萎縮性胃炎組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。胃潰瘍組與腸上皮化生組之間，以及兩者分別與GC組之間的SUA水平相比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 各組的SUA水平比較()

2.5 不同分化程度的GC患者的臨床資料比較

如表4所示，GC的分化程度與年齡、淋巴結轉(zhuǎn)移、高SUA水平有關(P<0.05)，而與患者的性別、病變部位、病灶大小、浸潤深度無明顯關系(P>0.05)。高SUA水平的GC患者中，分化型患者比例更高，腫瘤惡性程度較低。

3 討論

UA在腫瘤研究中得到了廣泛的關注。UA是人體血液中含量豐富的抗氧化分子，被認為具有預防腫瘤的作用[12]。然而，在不同腫瘤類型患者及亞組研究中，乳腺癌、腎癌，以及一線化學治療的非小細胞肺癌患者的UA升高明顯，與預后不良相關[13-15]。既往研究結果顯示，UA是影響晚期GC患者預后的不良因素[16]。與本文結果基本保持一致。本研究結果顯示，SUA是PLGC和GC發(fā)生的影響因素。近年來中國GC的發(fā)病率和死亡率呈升高趨勢，GC早期確診率不高，不能及時診斷和有效治療導致多數(shù)患者在確診時已處于晚期，并且手術和化學治療后的復發(fā)率也較高，故GC患者的預后不佳。因此，探尋有效的早期GC診斷指標對于改善患者預后非常重要。

表4 不同分化程度的GC患者的臨床資料比較/例(%)

研究表明GC發(fā)病率隨著年齡的增長而逐漸升高，吸煙、飲酒等不良生活習慣，慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生等PLGC，遺傳基因，環(huán)境因素等與GC的發(fā)生也密切相關[17]。本研究中，多因素logistic回歸分析結果顯示，性別、TG、BMI、SUA是PLGC發(fā)生的影響因素，年齡、SUA是GC發(fā)生的影響因素。本研究結果顯示吸煙及飲酒與GC發(fā)生不明顯相關，與以往研究結果存在差異，這可能與統(tǒng)計方法及樣本量的差異有關，今后有待擴大樣本量并排除混雜因素的影響，進一步探討。此外，本研究結果顯示，SUA診斷PLGC的AUC為0.926(95%CI：0.895～0.957)，敏感度為78%，特異度為78.8%，最佳截斷值為318 μmol/L；SUA診斷GC的AUC為0.896(95%CI：0.840～0.952)，敏感度為73.7%，特異度為87.7%，最佳截斷值為342.9 μmol/L；結果提示SUA對PLGC和GC具有較好的診斷效能，有助于GC的早期診斷。

從胃正常黏膜到多灶性萎縮、腸上皮化生，再到異型增生甚至癌變的病理過程是一個多步驟、遞進演變的過程。在本研究中，PLGC組(慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、腸上皮化生)與GC組的SUA水平均明顯高于對照組(P均<0.05)。此外，GC組的SUA水平僅與PLGC組中的慢性萎縮性胃炎患者的SUA水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。上述結果提示，在PLGC和GC篩查中，SUA水平可能是臨床診斷的重要參考指標。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)GC的分化程度與SUA有關(P<0.05)，高SUA水平的GC患者的分化型比例較高，腫瘤惡性程度較低。由于正常胃—PLGC—GC的病理生理過程涉及多種因素，SUA可能是影響GC發(fā)生、發(fā)展因素的其中之一，形成促進腫瘤細胞突變和增殖的內(nèi)環(huán)境，具體機制有待進一步探究。

UA是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，具有抗氧化功能，可清除氧自由基，避免機體受損。鑒于氧化應激在癌變中的重要作用，UA被認為具有抗腫瘤的保護效應。研究表明，高UA水平的腫瘤患者的病死率較低，生存期較長[18-19]。然而，UA有雙重作用，也可作為促氧化劑[20]。既往研究表明，UA升高與腫瘤病死率高及生存率低有關[13-15]，這提示UA在腫瘤發(fā)展中可能起著一定的作用。UA作為促氧化劑，可產(chǎn)生氧自由基，其促炎作用可介導腫瘤細胞的突變過程，參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。SUA參與GC發(fā)生、發(fā)展的具體機制尚不明確，可能是由于炎性介質(zhì)是腫瘤局部環(huán)境的重要組成部分，炎性反應可促進腫瘤細胞的增殖和生存[21]，而UA可促進炎性反應，其可進入機體細胞激活MAPK，進一步激活NF-κB炎性反應通路，誘導單核細胞趨化蛋白-1(MCP-l)、C反應蛋白(CRP)等炎性介質(zhì)的表達[22]。CRP、脂聯(lián)素、瘦素與UA共同構成慢性炎性反應環(huán)境，長期慢性炎性反應可能促進腫瘤的進展[21]。此外，UA進入腫瘤細胞后可抑制黃嘌呤氧化還原酶(XOR)的表達，低水平的XOR可刺激分化蛋白抑制劑的表達，通過調(diào)節(jié)環(huán)氧合酶(COX-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)的分泌，從而增強腫瘤細胞的侵襲性[23]。由此可見，UA可能通過介導炎性反應，誘導GC的發(fā)生、發(fā)展，影響患者的預后。

本研究存在一定的局限性：(1)本研究是單中心回顧性分析；(2)由于條件限制，未進行長期隨訪，未進行生存分析。綜上所述，SUA在GC患者中表達水平升高，并高于PLGC患者，且其表達水平與GC的分化程度相關，故SUA對診斷PLGC及GC具有重要意義。