張尚飛 李 茂 高巖升

駐馬店市中心醫(yī)院，河南 駐馬店463000

高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是高血壓引起的腦實質(zhì)出血，主要是在高血壓的影響下顱內(nèi)動脈、靜脈或毛細血管破裂出血導(dǎo)致的腦實質(zhì)損傷［1-2］。HICH 屬于神經(jīng)外科常見急重癥病，常見于有高血壓基礎(chǔ)病的中老年人群，具有發(fā)病急、進展快，致死、致殘率高的特點，嚴重威脅患者的生命健康［3］。HICH 占所有腦出血疾病的60%～70%，及時清除顱內(nèi)血腫，消除血腫占位和降低顱內(nèi)壓，減輕顱內(nèi)神經(jīng)損傷程度是改善HICH 患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵［4］。微創(chuàng)血腫清除術(shù)是目前臨床上最常用的治療方法，其操作簡便、創(chuàng)傷小，早期消除血腫的效果良好［5-6］。急性腦出血會對腦組織造成直接破壞，部分患者在接受血腫清除術(shù)后神經(jīng)功能仍會持續(xù)惡化，如何在清除血腫的同時降低腦組織受損程度、改善神經(jīng)缺損狀況是治療的關(guān)鍵［7］。

HICH繼發(fā)神經(jīng)損傷發(fā)生機制復(fù)雜，與血液循環(huán)異常、氧化應(yīng)激、炎癥損傷、胞內(nèi)鈣離子超載等有關(guān)。HICH 繼發(fā)的顱內(nèi)水腫是導(dǎo)致預(yù)后不良的主要原因，血腫灶擠壓周圍神經(jīng)組織，造成神經(jīng)功能異常；另外，受損血管及神經(jīng)發(fā)生炎癥反應(yīng)，生成大量氧自由基，引起神經(jīng)組織水腫，進而加重HICH 患者病情。因此，臨床建議HICH患者在接受顱內(nèi)血腫清除術(shù)后采取多環(huán)節(jié)、多靶點的綜合治療，以最大限度地保護神經(jīng)功能和提高預(yù)后效果。目前臨床上對于HICH 患者除手術(shù)清除水腫外，常需配合降顱內(nèi)壓、脫水和維持電解質(zhì)平衡等措施輔助治療，但對患者神經(jīng)功能的改善效果并不十分理想［8］。依達拉奉作為一種新型自由基清除劑，可有效清除腦損傷情況下產(chǎn)生的氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化和炎癥介質(zhì)的生成，減輕自由基導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，降低神經(jīng)細胞、腦血管的氧化損傷，緩解伴隨的相關(guān)神經(jīng)癥狀，常用于顱腦神經(jīng)疾病的輔助治療［9-11］。本研究選取2016-01—2018-12駐馬店市中心醫(yī)院神經(jīng)外科收治的150例HICH 患者為研究對象，觀察微創(chuàng)顱內(nèi)清除術(shù)后加用依達拉奉的治療效果，分析依達拉奉對患者神經(jīng)功能、氧化應(yīng)激指標的影響，為HICH 的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016-01—2018-12 駐馬店中心醫(yī)院收治的150例HICH 患者，按照隨機數(shù)字表法分為2 組，觀察組患者75 例，男43 例，女32 例；年齡47～72（62.38±5.69）歲；血 腫 體 積30～75（41.08±12.46）mL；發(fā)病時間6～24（13.24±3.25）h；出血部位：腦葉25 例，基底節(jié)34 例，腦室16 例；高血壓史5～13（8.52±2.57）a。對照組患者75 例，男40 例，女35 例；年齡45～72（62.96±5.71）歲；血腫體積32～75（41.92±13.02）mL；發(fā)病時間7～24（13.19±3.15）h；出血部位：腦葉22 例，基底節(jié)37 例，腦室16 例；高血壓史5～13（8.29±2.61）a。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)委員會審批，患者家屬知曉并簽署知情同意書。

納入標準：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會制定的HICH 診斷標準，經(jīng)CT 或MRI 影像檢查確診；（2）發(fā)病12～24 h入院治療；（3）存在明確高血壓史；（4）首次發(fā)病，出血量＞30 mL。

排除標準：（1）既往有顱腦外傷、感染或顱腦手術(shù)史者；（2）顱內(nèi)血管畸形、腦血管瘤、創(chuàng)傷等引起的腦出血者；（3）凝血功能異常、血液疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病患者；（4）出血部位不規(guī)則，伴延髓、中腦或腦橋出血者；（5）既往智力障礙或精神類疾病者；（6）嚴重心、肝、肺、腎等功能障礙、惡性腫瘤患者。

1.2 治療方法對照組接受常規(guī)微創(chuàng)血腫清除術(shù)治療，術(shù)前行頭顱CT 定位，選取最大出血層面中心點為穿刺靶點。穿刺點皮膚常規(guī)消毒，戴無菌手套，鋪無菌洞巾，用2%利多卡因5 mL 局部浸潤麻醉，在電鉆動力驅(qū)動下將YL-1 型顱內(nèi)血腫粉碎穿刺針刺入血腫中心，取出鈍頭針心，該封蓋，接測管，抽取1/3的血腫量，之后置入射流針，用生理鹽水等量置換數(shù)次（根據(jù)血腫質(zhì)地），注入尿激酶2 萬～3 萬U，取出射流針，接引流袋，術(shù)后4 h打開引流。術(shù)后3～7 d拔除穿刺針，給予維持水電解質(zhì)平衡、控制血壓以及預(yù)防感染治療。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上增加依達拉奉（南京先聲東元制藥有限公司，H20031342）15 mL溶于100 mL生理鹽水靜滴，2次/d，治療2周。

1.3 觀察指標（1）病情程度評分：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中表（NIHSS）［12］評估患者神經(jīng)功能缺損情況，采用簡易精神狀態(tài)表（MMSE）［13］評估認知功能，采用改良Rankin 量表（mRS）［14］判斷患者病殘情況。（2）臨床療效［15］：治愈：NIHSS評分減少91%以上，病殘0級；顯效：NIHSS評分減少46%～90%，病殘Ⅰ～Ⅲ級；進步：NIHSS 評分減少18%～45%；無效：NIHSS評分減少18%以下。（3）影像學(xué)檢查：術(shù)前及術(shù)后7 d采用顱腦CT掃描檢查HICH患者治療前后血腫體積和水腫面積。（4）實驗室指標：采集患者術(shù)前及術(shù)后15 d 時靜脈血6 mL，3 000 r/min 下低溫離心10 min取血清備用，采用酶聯(lián)免疫法檢測丙二醛（MDA）、髓過氧化物酶（MPO）水平；采用放射免疫法檢測血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）描述，組間比較用獨立樣本t檢驗，同組采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料用率（%）描述，采用卡方檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組病情程度評分比較2組術(shù)前NIHSS評分、mRS評分、MMSE評分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與術(shù)前比較，2 組術(shù)后15 d 時NIHSS 評分、mRS 評分均明顯降低，MMSE 評分顯著升高（P＜0.05）；觀察組術(shù)后NIHSS 評分、mRS 評分低于對照組，MMSE 評分明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組病情程度評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of disease severity scores between two groups （scores，±s）

表1 2組病情程度評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of disease severity scores between two groups （scores，±s）

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值n 術(shù)后15 d 28.32±4.28*#21.79±4.13*4.775 0.000 75 75 NIHSS評分術(shù)前24.62±4.68 23.81±4.35 0.824 0.414術(shù)后15 d 10.18±1.58*#15.06±3.11*8.055 0.000 mRS評分術(shù)前3.85±1.01 3.82±0.98 0.120 0.905術(shù)后15 d 2.39±0.73*#2.96±0.82*2.224 0.031 MMSE評分術(shù)前16.35±3.36 16.15±3.44 0.042 0.967

2.2 2 組手術(shù)前后血腫和水腫情況比較2 組患者術(shù)前血腫體積及水腫面積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與術(shù)前相比，2 組術(shù)后血腫體積及水腫面積均明顯縮小，且觀察組術(shù)后血腫體積和水腫面積小于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組手術(shù)前后血腫及水腫情況比較 （±s）Table 2 Comparison of hematoma and edema before and after operation between two groups （±s）

表2 2組手術(shù)前后血腫及水腫情況比較 （±s）Table 2 Comparison of hematoma and edema before and after operation between two groups （±s）

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值n 術(shù)后7 d 2.04±0.43*#3.28±0.59*8.148 0.000 75 75血腫體積（mL）術(shù)前41.08±12.46 41.92±13.02 0.234 0.816術(shù)后7 d 9.59±3.25*#13.72±4.58*4.165 0.000水腫面積（cm2）術(shù)前6.32±1.09 6.49±1.23 0.360 0.720

2.3 2 組血清BDNF、NGF、NSE 水平比較2 組患者術(shù)前血清BDNF、NGF、NSE 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與術(shù)前比較，2 組患者術(shù)后15 d 時血清BDNF、NGF 水平均明顯升高，血清NSE 水平顯著降低（P＜0.05）；觀察組術(shù)后血清BDNF、NGF 水平顯著高于對照組，血清NSE 水平則低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組血清BDNF、NGF、NSE水平比較 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of serum BDNF，NGF and NSE levels between two groups （μg/L，±s）

表3 2組血清BDNF、NGF、NSE水平比較 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of serum BDNF，NGF and NSE levels between two groups （μg/L，±s）

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值n 75 75 BDNF術(shù)前22.03±5.63 23.11±5.94 0.624 0.536術(shù)后15 d 34.58±6.35*#27.53±6.13*3.304 0.004 NGF術(shù)前71.35±9.52 70.68±8.91 0.387 0.701術(shù)后15 d 127.53±13.25*#89.68±11.68*9.304 0.000 NSE術(shù)前36.58±7.21 37.15±7.59 0.273 0.786術(shù)后15 d 17.52±5.32*#23.65±6.38*4.368 0.000

2.4 2 組氧化應(yīng)激指標比較2 組患者術(shù)前血清MDA、MPO水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與術(shù)前相比，2組術(shù)后15 d血清MDA、MPO水平均顯著降低，且觀察組術(shù)后血清MDA、MPO 水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組手術(shù)前后氧化應(yīng)激指標比較 （±s）Table 4 Comparison of oxidative stress indicators before and after operation between two groups （±s）

表4 2組手術(shù)前后氧化應(yīng)激指標比較 （±s）Table 4 Comparison of oxidative stress indicators before and after operation between two groups （±s）

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別觀察組對照組t值P值n 75 75 MDA（μmol/L）術(shù)前8.53±1.53 8.24±1.72 0.566 0.574術(shù)后15 d 2.58±1.06*#4.83±1.12*6.432 0.000 MPO（mg/L）術(shù)前9.49±2.73 9.33±2.39 0.240 0.811術(shù)后15 d 3.22±0.91*#5.72±1.53*6.857 0.000

2.5 2組臨床療效比較觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 2組臨床療效比較 [n（%）]Table 5 Comparison of clinical efficacy between two groups [n（%）]

3 討論

顱內(nèi)血腫占位性病變、腦損傷產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)是導(dǎo)致HICH 患者顱內(nèi)高壓、腦水腫及腦血流改變的主要原因，及時清除血腫能有效降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫程度，對降低致死致殘率具有重要意義［16-17］。微創(chuàng)顱內(nèi)血腫清除術(shù)是臨床上治療HICH 的重要手段，可獲得較高治愈率和生存率［18］。研究［19］顯示，30%左右HICH患者經(jīng)微創(chuàng)顱內(nèi)血腫清除術(shù)治療后仍存在持續(xù)性神經(jīng)功能惡化，或伴認知功能損傷情況，這可能與血腫造成的急性神經(jīng)損傷以及血腫清除后繼發(fā)損傷有關(guān)。顱內(nèi)出血引起的神經(jīng)損傷發(fā)生機制復(fù)雜，涉及血液循環(huán)動力學(xué)、氧化應(yīng)激、炎癥刺激等多個方面［20］。因此，臨床主張在血腫清除術(shù)后進行多環(huán)節(jié)、多靶點綜合治療，最大限度保護神經(jīng)功能和預(yù)防認知功能異常。本研究中觀察組和對照組患者治療前神經(jīng)功能損傷嚴重，伴殘障及認知功能障礙；血清MDA、MPO 水平均較高，提示其氧化應(yīng)激損傷嚴重，因此有效清除體內(nèi)自由基，抑制局部氧化應(yīng)激反應(yīng)十分重要。

依達拉奉能夠清除腦出血時產(chǎn)生的大量自由基，抑制腦、神經(jīng)細胞產(chǎn)生的過氧化作用，降低腦水腫程度，從而保護神經(jīng)細胞和緩解相關(guān)神經(jīng)癥狀［21-22］。研究［23-24］發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注依達拉奉后，超過50%的藥物可通過血腦屏障，不僅能夠清除毒性羥基基團，發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)和改善意識作用；依達拉奉還可以促進腦組織正常血供，對神經(jīng)組織炎癥反應(yīng)具有明顯抑制作用。本研究顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，2 組治療后NIHSS 評分、mRS 評分及MMSE 評分均得到明顯改善，且與單純血腫清除術(shù)相比，術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用依達拉奉更能有效改善患者神經(jīng)損傷程度，減輕殘障程度，提高認知功能。觀察組術(shù)后血腫體積和腦水腫面積均小于對照組，說明血腫清除術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用依達拉奉能加快殘余血腫的消除和減輕腦水腫程度。

HICH患者顱內(nèi)血腫對腦組織形成占位性損害，導(dǎo)致周圍腦組織代謝異常，若不及時實施治療，可能引發(fā)腦疝，甚至威脅患者生命。多種細胞因子在HICH患者體內(nèi)存在明顯變化，對評估HICH病情、監(jiān)測治療效果和判斷預(yù)后具有重要意義。BDNF是一種在腦內(nèi)合成的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，具有促進神經(jīng)元生長、發(fā)育及分化等作用［25］。研究［26］表明，BDNF 能夠防止神經(jīng)細胞凋亡，改善神經(jīng)細胞病理狀態(tài)，同時也是維持成熟神經(jīng)元生成和正常生理活動的必要因子。NGF是體內(nèi)一種重要的神經(jīng)生長因子，參與調(diào)控神經(jīng)細胞生長發(fā)育、促進神經(jīng)元再生和修復(fù)神經(jīng)損傷等過程。既往研究［27］顯示，NGF對腦缺血損傷具有保護作用，NGF刺激神經(jīng)血管的生成，改善神經(jīng)組織血流灌注，逆轉(zhuǎn)缺血缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，從而發(fā)揮神經(jīng)修復(fù)和保護作用。NSE 是特異性存在于神經(jīng)細胞的酸性蛋白，通過調(diào)節(jié)糖酵解過程為神經(jīng)細胞的生理活動提供能量［28-29］。NSE 可作為神經(jīng)損傷的敏感標志物，當神經(jīng)受損時，NSE被釋放進入腦脊液，然后經(jīng)受損血腦屏障進入血液，引起血中NSE 水平升高，且血液中NSE 水平與神經(jīng)損傷程度密切相關(guān)［30］。本研究顯示，2組術(shù)后15 d時血清BDNF、NGF 水平明顯升高，血清NSE 水平顯著降低，提示術(shù)后患者神經(jīng)功能均有明顯改善，神經(jīng)創(chuàng)傷病情也逐漸恢復(fù)。顱內(nèi)血腫清除后，腦組織壓迫情況得到有效緩解，顱內(nèi)血流狀況也明顯改善，相關(guān)神經(jīng)因子水平逐漸恢復(fù)。另外，觀察組術(shù)后血清BDNF、NGF 水平顯著高于對照組，血清NSE水平低于對照組，表明依達拉奉對HICH患者術(shù)后神經(jīng)功能具有明顯促進作用。依達拉奉能有效清除顱內(nèi)自由基，減輕和逆轉(zhuǎn)神經(jīng)組織氧化應(yīng)激損傷，從而促進神經(jīng)功能的恢復(fù)。

HICH病理機制復(fù)雜，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是造成HICH患者腦損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致腦血管痙攣，引起腦部微循環(huán)障礙，加重腦缺血缺氧程度，進而對神經(jīng)細胞具有較強損傷作用。減輕機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，拮抗氧化應(yīng)激損傷，是切斷神經(jīng)損害級聯(lián)反應(yīng)、促進HICH后神經(jīng)恢復(fù)的核心環(huán)節(jié)。MDA是生物體內(nèi)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生的氧自由基，具有細胞毒性，會引起細胞代謝障礙，進而影響機體正常生理功能。MPO是由活化的中性粒細胞分泌的過氧化物酶，具有較強促炎作用，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。MPO 過表達會導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成神經(jīng)細胞氧化性損傷，影響患者預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，2 組治療后血清MDA、MPO 水平顯著降低，且觀察組血清MDA、MPO 水平較對照組降低更為明顯，證實依達拉奉能夠抑制氧化應(yīng)激刺激，減輕神經(jīng)功能損傷，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)。

微創(chuàng)顱內(nèi)血腫清除術(shù)后聯(lián)合依達拉奉治療HICH 的效果良好，能有效降低氧化應(yīng)激水平，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，改善患者預(yù)后情況。因此，臨床可在清除顱內(nèi)血腫后配合依達拉奉治療HICH患者，對降低氧化應(yīng)激狀況、逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷具有明顯效果。