錢 來 秦若夢 趙 輝

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008

65 歲以上老年人群中，約14%可被診斷為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD），還有同樣比例的人群僅表現(xiàn)為輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）［1］。MCI 患者的記憶和其他認知域出現(xiàn)受損，但程度尚未達到癡呆的標準［2］。PETERSEN將MCI分成“多認知域MCI”“單一非記憶認知域MCI”和“遺忘型MCI”3 種亞型，其中遺忘型MCI被認為是最可能發(fā)展成AD的亞型［3］。約50%的MCI患者會在3 a內(nèi)逐漸發(fā)展成更嚴重的認知衰退，甚至達到中重度癡呆［4］。在臨床診治過程中，常采用神經(jīng)心理學評估MCI和AD的疾病進展或治療效果，但存在特異性和準確性較低的局限性。有研究者提出通過聯(lián)合不同類型的生物標志物，如基于磁共振成像的影像指標，以提高早期診斷的準確性［5］。已有很多結構磁共振的研究證實其可作為MCI 和AD 患者預后的預測指標。既往研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)MCI和早期AD 患者腦中可觀察到不同腦區(qū)的灰質和皮層萎縮，如海馬、內(nèi)嗅皮層和顳內(nèi)側皮層等［6-8］。隨著影像技術的快速發(fā)展，目前已可以實現(xiàn)對腦結構體積精確測量，為皮層下結構分析提供了相應的技術支持。盡管已有研究表明AD 患者的很多皮層下結構，如杏仁核、殼核、尾狀核和丘腦等均會出現(xiàn)不同程度的改變［9-12］，但對于AD 患者認知域與皮層下結構的相關性仍知之甚少。本研究旨在探討AD 患者認知域與腦皮層下結構的相關性，以期發(fā)現(xiàn)早期診斷影像標志物。

1 資料和方法

1.1 一般資料納入來自南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的受試者65 例，包括NC 組18 例，MCI組30 例和AD 組17 例。3 組受試者性別、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、酗酒比例和年齡均無顯著差異（P＞0.05），但AD組受試者教育年限明顯低于NC組（P＜0.05）。見表1。受試者采用標準化方案評估，包括神經(jīng)心理學、磁共振檢查、詳細的內(nèi)科及神經(jīng)內(nèi)科體格檢查等。受試者均簽署知情同意書。

表1 3組一般資料比較［n（%）］Table 1 Comparison of general information of three groups ［n（%）］

入組標準：（1）認知正常（NC）組：MoCA 評分≥26分。（2）輕度認知障礙（MCI）組：①臨床醫(yī)師或熟悉的知情者報告有認知損害；②一個或多個認知領域受損的客觀證據(jù)；③日?；灸芰φ?，復雜的工具性日常能力可有輕微損害；④無明顯的社會或職業(yè)功能損害的證據(jù)；⑤無癡呆。（3）阿爾茨海默?。ˋD）組：符合NIA/AA很可能AD診斷標準。

排除標準：有腦損傷、酒精中毒、癲癇史、T2WI可見白質高信號（Fazekas評分2級及以上）以及腦發(fā)育不良者。

1.2 神經(jīng)心理學評估神經(jīng)心理學評估包括：蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）用于認知篩查；神經(jīng)精神調(diào)查問卷（neuropsychiatric inventory，NPI）評估精神狀態(tài)；漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評估情緒狀態(tài)；日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）評估日常生活能力；聽覺詞語學習測驗（auditory verbal learning test，AVLT）和邏輯記憶測驗（logical memory test，LMT）評估記憶功能；語言流暢性測試（speech fluency test，SFT）、動物命名測試（animal fluency test，AFT）和 波 士 頓 命 名 測 試（Boston naming test，BNT）評估語言功能；數(shù)字廣度測試（digit span test，DST）評估注意力；連線測試（trail making test，TMT）和 維 多 利 亞 色 詞 測 試（Victoria stroop test，VST）評估執(zhí)行功能；視覺復制測試（visual coping test，VCT）和畫鐘試驗（clock drawing test，CDT）評估視空間能力。

各認知域的量表原始評分將通過以下公式轉換成0～10分的分值：X’=（［X X最小值］/［X最大值X最小值］）×10。對于測試反應時間的的分值，采用下面公式進行轉換：X’=10 （［X X最小值］/［X最大值X最小值］）×10。為了全面評價某一認知域，將各自認知域內(nèi)轉換后的分值取平均值，最終得到該認知域的分值。

1.3 磁共振圖像獲取及處理磁共振圖像由3.0T超導型臨床醫(yī)用磁共振儀（Philips Ingenia 3T Medical Systems，Netherlands）采集。3D-T1加權成像序列參數(shù)：重復時間（TR）/回波時間（TE）=9.8/4.6 ms；翻轉8°角；平均信號數(shù)（NSA）=1；視野（FOV）=256 mm×256 mm；體素大小=1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm。采用FreeSurfer（v6.0.0）進行體積分析處理，使用recon-all命令進行圖像處理和皮層下結構分割，使用asegstats2table命令提取結果進行統(tǒng)計分析。

1.4 統(tǒng)計學方法實驗數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計分析。數(shù)值變量以均值±標準差（±s）表示，不同組間比較采用單因素方差分析（one way ANOVA），組間多重比較采用Student-Newman-Keuls法；頻數(shù)資料以頻數(shù)（構成比）表示，不同組間比較采用χ2檢驗；采用偏相關系數(shù)（r）評價皮層下結構體積與各認知領域分值的相關性，教育年限作為控制變量。采用一般線性回歸模型分析皮層下結構與認知領域的關系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 神經(jīng)心理學評估相對于NC組，AD組在記憶、語言、注意力、執(zhí)行功能和視空間能力方面分值更低（P＜0.05），MCI 組在記憶和視空間能力方面分值更低（P＜0.05）。相對于MCI組，AD組在記憶和視空間能力方面分值更低（P＜0.05）。見表2。

表2 神經(jīng)心理學評估Table 2 Neuropsychological evaluation

2.2 皮層下結構分析單因素方差分析示雙側丘腦、雙側海馬、雙側杏仁核、雙側伏隔核和腦干結構體積在3 組間有顯著性差異（P＜0.05，F(xiàn)DR 矯正）。進一步采用SNK 法進行組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)，相對于NC組，AD組雙側丘腦、雙側海馬、雙側杏仁核、雙側伏隔核和腦干結構體積明顯縮?。≒＜0.05，F(xiàn)DR 矯正）；MCI組雙側丘腦和左側海馬結構體積明顯縮?。≒＜0.05，F(xiàn)DR 矯正）。相對于MCI 組，AD 組雙側丘腦和雙側杏仁核結構體積明顯縮?。≒＜0.05，F(xiàn)DR矯正）。見表3。

表3 腦皮層下結構體積 （mm3，±s）Table 3 Volume of subcortical structure （mm3，±s）

表3 腦皮層下結構體積 （mm3，±s）Table 3 Volume of subcortical structure （mm3，±s）

注：相對于NC組，*P＜0.05；相對于MCI組，#P＜0.05

部位左側側腦室右側側腦室左側丘腦右側丘腦左側尾狀核右側尾狀核左側殼核右側殼核左側蒼白球右側蒼白球左側海馬右側海馬左側杏仁核右側杏仁核左側伏隔核右側伏隔核左側脈絡膜叢右側脈絡膜叢胼胝體后部胼胝體中后部胼胝體中部胼胝體中前部胼胝體前部左側小腦皮層右側小腦皮層左側小腦白質右側小腦白質腦干皮層下灰質總體積P值0.094 0.062 0.000 0.002 0.154 0.059 0.691 0.899 0.659 0.888 0.000 0.027 0.003 0.008 0.003 0.019 0.156 0.299 0.550 0.479 0.079 0.151 0.534 0.322 0.262 0.096 0.063 0.006 0.070 NC 12 661.30±4 774.35 10 903.52±4 242.59 6 192.64±705.93 6 088.57±744.31 3 189.01±349.17 3 278.74±322.91 4 821.29±680.32 4 831.28±725.39 1 823.38±240.71 1 701.99±209.56 3 817.80±298.49 3 786.67±402.23 1 563.62±252.14 1 729.60±352.08 530.94±85.68 536.40±69.18 380.39±112.05 382.04±78.43 904.14±171.73 417.56±128.90 460.94±153.95 449.78±141.62 867.45±193.16 44 086.79±4 634.67 44 377.95±4 409.34 13 269.30±1 646.94 13 167.97±1 793.01 20 776.62±2 194.74 52 674.67±5 343.01 MCI 16 322.47±8 445.22 14 271.27±6 535.97 5 929.47±573.43*5 920.16±599.16*3 220.57±463.52 3 338.82±415.91 4 678.42±517.93 4 767.33±564.63 1 759.79±188.20 1 721.75±215.58 3 403.82±374.81*3 513.50±357.75 1 435.26±222.55 1 584.02±280.18 505.88±77.62 498.48±89.14 362.52±95.13 363.32±100.77 924.92±194.24 394.48±108.05 404.47±93.40 404.12±88.76 826.63±205.30 43 369.37±4 332.76 42 888.02±4 169.45 12 502.45±1 629.22 12 275.65±1 591.60 19 433.82±1 876.60 50 683.37±3 909.88 AD 19 443.34±6 535.69 16 979.52±6 607.61 5 090.15±598.55*#5 191.51±756.86*#3 570.65±914.90 3 726.30±846.12 4 615.16±780.49 4 706.67±837.39 1 779.40±212.67 1 685.75±286.17 3 168.65±466.08*3 316.23±573.80*1 225.85±231.78*#1 344.30±289.69*#424.09±74.97*438.78±74.89*432.73±133.56 416.35±121.95 852.59±225.68 365.19±63.35 366.20±43.85 372.03±60.18 771.09±242.58 41 590.97±3 410.69 41 529.66±4 147.18 11 794.30±1 645.23 11 543.73±1 696.48 18 031.40±2 248.09*48 255.50±5 615.56

2.3 皮層下結構與認知域的相關性分析將上述存在顯著性差異的皮層下結構與各認知域評分進行偏相關分析，如表4 所示，記憶功能分值與左側丘腦及雙側海馬體積均顯著相關，語言功能分值與雙側丘腦和左側海馬體積顯著相關，執(zhí)行功能分值與左側丘腦和右側杏仁核體積顯著相關，視空間功能分值與雙側丘腦和雙側海馬體積顯著相關。

表4 皮層下結構體積與各認知域分值的偏相關系數(shù)（r值，P值）Table 4 Partial correlation coefficients between the volume of subcortical structure and the scores of each cognitive domain

進一步將上述發(fā)現(xiàn)的與認知域顯著相關的皮層下結構體積納入一般線性回歸模型中，結果表明左側海馬體積可能是記憶功能的預測指標（B=0.002，P=0.001），而左側丘腦體積則可能是語言功能（B=0.001，P=0.000）、執(zhí)行功能（B= 0.001，P=0.001）和視空間能力（B=0.001，P=0.000）的預測指標。見表5。

表5 一般線性回歸模型Table 5 General linear regression model

3 討論

MCI 和AD 患者中記憶功能是受損最嚴重且下降最迅速的認知域，在癡呆診斷前很多年可能就已經(jīng)受損，并在MCI進展成癡呆之前會出現(xiàn)快速下降［13-15］。情景記憶和工作記憶在疾病早期即受到損傷，被認為是MCI向AD轉化的預測指標，也是正常老齡向MCI轉化的預測指標［16］。然而，記憶功能并不是MCI 向AD 發(fā)展過程中受損的唯一認知域。許多其他認知域亦表現(xiàn)出不同嚴重程度的損害，包括語言功能和執(zhí)行功能等［17］。本研究發(fā)現(xiàn)MCI 和AD 受試者在記憶、語言、注意和執(zhí)行功能的分值顯著低于正常受試者。除上述認知域外，視空間功能同樣出現(xiàn)損害，與CLOUTIER等［18］的研究不同，其并未觀察到MCI患者視空間功能的減退。

海馬萎縮是研究AD 患者的一項關鍵性的影像學指標。海馬亞區(qū)分割技術的快速發(fā)展，使得研究者能夠從標準化掃描獲取的磁共振圖像中輕易地識別出海馬各亞區(qū)的變化。AD 患者主要表現(xiàn)為CA1亞區(qū)的萎縮［19］，一些研究報道了其他更多的海馬亞區(qū)改變，如海馬下托和其他海馬亞區(qū)［20］。重要的是，這些海馬亞區(qū)的改變與AD 患者的記憶功能受損程度密切相關［21］。然而，很少有研究去評估MCI和AD患者的海馬體積變化與認知域的相關性。本研究發(fā)現(xiàn)MCI和AD受試者雙側海馬體積均明顯萎縮，而且左側海馬體積可能是預測記憶功能受損的影像學指標。

丘腦在起源于海馬，經(jīng)乳頭體、丘腦前核和扣帶回的中繼，返回海馬的Papez環(huán)路中起著至關重要的作用，且其在AD患者中可出現(xiàn)體積的變化［22］。除此之外，丘腦腹側后核、腹側側核和側后核的體積也會出現(xiàn)顯著改變，而這些核連接著軀體感覺、運動、運動前核、前額葉、顳葉和頂葉皮層［23］。與這些廣泛聯(lián)系一致的是，AD 患者的丘腦體積變化與記憶功能、執(zhí)行功能、注意力、視空間感知和情緒處理均密切相關，而所有這些認知功能在AD早期階段均會受到不同程度損害［24］。研究發(fā)現(xiàn)，MCI進展至AD患者的左側丘腦背側、內(nèi)側背側和前部萎縮程度較右側丘腦更加顯著［25-30］。與以上研究結果一致，本研究發(fā)現(xiàn)MCI和AD受試者的雙側丘腦明顯萎縮。此外，本研究也發(fā)現(xiàn)左側丘腦體積與語言功能、執(zhí)行功能和視空間功能障礙顯著相關。

本研究尚存在一些不足，首先，本研究是一項單臨床中心研究，且受試者相對較少，降低了統(tǒng)計效能；其次，本研究未進一步分析海馬和丘腦的亞區(qū)體積變化。

NC、MCI和AD組受試者的腦皮層下結構體積有差異性，且這種差異性萎縮與認知功能障礙密切相關。在所有的腦皮層下結構中，左側海馬體積可能是記憶功能的預測指標，左側丘腦體積則可能是語言功能、執(zhí)行功能和視空間能力的預測指標。