譚 經(jīng) 余和平 彭曉華 孔渝菡 楊世喜△

1）廣東醫(yī)科大學(xué)附屬湛江中心醫(yī)院，廣東 湛江524045 2）重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016

腦梗死（cerebral infarction，CI）是指因頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)或椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)狹窄或閉塞引起腦部血液供應(yīng)障礙或腦血管灌注不足，導(dǎo)致腦組織缺血壞死的總稱［1-3］。腦梗死嚴(yán)重危害人類的生命和健康，給家庭和社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

腦梗死預(yù)防分三級(jí)，一級(jí)預(yù)防是指在沒有卒中的人群中干預(yù)危險(xiǎn)因素，預(yù)防卒中的發(fā)生；二級(jí)是指已有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者中，積極干預(yù)危險(xiǎn)因素和治療原發(fā)疾病，預(yù)防卒中的復(fù)發(fā)；三級(jí)預(yù)防是指已卒中患者并發(fā)癥和后遺癥的預(yù)防［4-8］。為降低腦梗死發(fā)生率、病死率及復(fù)發(fā)率，做好腦梗死一級(jí)和二級(jí)預(yù)防是關(guān)鍵。研究指出，腦梗死再發(fā)的一個(gè)重要原因是患者血液處于高凝狀態(tài)，易再次出現(xiàn)血栓、梗死的不良事件，影響患者預(yù)后［9-11］。如何改善急性腦梗死血液高凝或纖溶亢進(jìn)狀態(tài)是降低腦梗死發(fā)病率和復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。臨床上可采取藥物干預(yù)（抗血小板、抗凝治療）和非藥物干預(yù)（耳穴貼壓、穴位敷貼、三步針、運(yùn)動(dòng)康復(fù)）等方法改善腦梗死患者血液高凝狀態(tài)。但以上舉措屬于腦梗死二級(jí)預(yù)防，并不能從根本上降低有危險(xiǎn)因素或短暫性腦缺血發(fā)作患者進(jìn)展為腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。為提高腦梗死一級(jí)預(yù)防的成效，降低腦梗死的發(fā)病率，做好危險(xiǎn)因素的管理是腦梗死防治的最重要一環(huán)。研究指出年齡和糖尿病為首次腦梗死的危險(xiǎn)因素，年齡、高血壓、脾氣和家族史為復(fù)發(fā)性腦梗死的危險(xiǎn)因素［12］，發(fā)熱、糖尿病、高血壓、LDL 和FIB 升高為進(jìn)展性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］。既往研究發(fā)現(xiàn)腦梗死的發(fā)生與患者血液高凝和纖溶亢進(jìn)密切相關(guān)，該類患者血液更易呈現(xiàn)高凝或纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，發(fā)生腦血栓、梗死風(fēng)險(xiǎn)較高［10-12］。但腦梗死患者纖溶亢進(jìn)與危險(xiǎn)因素是否關(guān)聯(lián)，腦梗死的危險(xiǎn)因素是否通過影響患者纖溶系統(tǒng)進(jìn)而影響腦梗死的發(fā)生尚未明確。

為進(jìn)一步明確血液纖溶亢進(jìn)與危險(xiǎn)因素的關(guān)系，本研究分析不同因素對(duì)急性腦梗死患者纖溶相關(guān)指標(biāo)的影響，以期為腦梗死防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017-09—2018-10 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院治療的130 例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，其中男70 例，女60 例；青中年（＜60歲）35 例，老年（≥60 歲）95 例；發(fā)病年齡28～94（67.48±13.85）歲；合并高血壓90 例，入院血壓（154.48±22.79）/（89.20±14.75）mmHg，無高血壓史患者40 例，入院血壓（136.95±18.50）/（81.35±10.28）mmHg；合并糖尿病47例，其中25例患者長期規(guī)律降血糖治療；合并高脂血癥49 例，其中39 例患者長期口服他汀類藥物降血脂。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國急性腦梗死診治指南（2018）標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)；（2）年齡＞18歲；（3）發(fā)病急性期，病程≤2周；（4）卒中患者神經(jīng)功能缺損程度分級(jí)（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分≤20分；（5）采用阿司匹林和（或）氯吡格雷抗血小板治療；（6）發(fā)病后3 d內(nèi)入院并完善凝血功能檢查的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦卒中發(fā)病時(shí)間＞2 周者；（2）NIHSS 評(píng)分＞20 分者；（3）伴凝血功能異常的血液疾病患者；（4）房顫患者；（5）使用抗凝藥物治療者；（6）使用溶栓藥物治療者。

1.2 觀察指標(biāo)（1）纖溶相關(guān)指標(biāo)包括纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D 二聚體（D-Dimer，D-D）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrin degradation products，F(xiàn)DP），檢測(cè)儀器及試劑采用法國STAGO 公司生產(chǎn)的STA-R Evolutian全自動(dòng)凝血分析儀及配套試劑。參考范圍：FIB 1.5～3.5 g/L，D-D 0～0.55 mg/L，F(xiàn)DP 0～5 μg/mL。（2）血脂相關(guān)指標(biāo)包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、載脂 蛋 白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂 蛋 白a（lipoprotein a，LPa）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP），檢測(cè)儀器及試劑采用Roche 公司生產(chǎn)的COBAS 800全自動(dòng)血脂分析儀及配套試劑。操作由檢驗(yàn)科醫(yī)生完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。回歸模型采用Logistic回歸分析，比值比用OR（odd ratio）值表示，可信區(qū)間用CI（confidence interval）表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 纖溶指標(biāo)和相關(guān)因素的賦值以高血壓史、收縮壓、舒張壓、糖尿病、高脂血癥、血脂相關(guān)指標(biāo)、年齡、性別、抽煙、飲酒為自變量，以纖溶指標(biāo)為因變量，進(jìn)行二元Logistic 回歸分析，賦值情況見表1。

表1 纖溶指標(biāo)和相關(guān)因素的賦值Table 1 Fibrinolysis index and assignment of related factors

2.2 纖溶指標(biāo)FIB的危險(xiǎn)因素分析超敏C反應(yīng)蛋白為高FIB水平的危險(xiǎn)因素，高血壓、糖尿病、高脂血癥、年齡、性別、抽煙、飲酒等均不是FIB 的預(yù)測(cè)因素。見表2。

表2 急性腦梗死患者纖溶指標(biāo)FIB的危險(xiǎn)因素分析Table 2 Risk factor analysis of FIB in patients with acute cerebral infarction

2.3 纖溶指標(biāo)D-D 的危險(xiǎn)因素分析超敏C 反應(yīng)蛋白為纖溶指標(biāo)D-D 的危險(xiǎn)因素。無高血壓為纖溶指標(biāo)D-D 的危險(xiǎn)因素，舒張壓低為D-D 的危險(xiǎn)因素。無高脂血癥為纖溶指標(biāo)D-D 的危險(xiǎn)因素，各項(xiàng)血脂指標(biāo)、入院時(shí)收縮壓、糖尿病、年齡、性別、抽煙、飲酒等均不是D-D 的預(yù)測(cè)因素。見表3。

表3 急性腦梗死患者纖溶指標(biāo)D-D的危險(xiǎn)因素分析Table 3 Risk factor analysis of D-D in patients with acute cerebral infarction

2.4 纖溶指標(biāo)FDP的危險(xiǎn)因素分析無高脂血癥、高齡為纖溶指標(biāo)FDP的危險(xiǎn)因素，各項(xiàng)血脂指標(biāo)、高血壓、糖尿病、年齡、性別、抽樣、飲酒等均不是FDP的預(yù)測(cè)因素。見表4。

表4 急性腦梗死患者纖溶指標(biāo)FDP的危險(xiǎn)因素分析Table 4 Risk factor analysis of FDP in patients with acute cerebral infarction

3 討論

纖溶反應(yīng)是指纖維蛋白被溶解的過程。腦梗死患者由于繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，纖溶相關(guān)指標(biāo)（FIB、D-D、FDP）呈現(xiàn)增高趨勢(shì)，導(dǎo)致再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加［10-12］。因此，明確影響纖溶亢進(jìn)的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行有效的臨床干預(yù)可改善腦梗死患者預(yù)后，具有重要臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)年齡為急性腦梗死患者纖溶亢進(jìn)的危險(xiǎn)因素，年齡越大的患者纖溶相關(guān)指標(biāo)更易呈現(xiàn)增高趨勢(shì)，血液更易呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，與JORGENSEN等［14］研究結(jié)果一致。研究發(fā)現(xiàn)年齡是卒中不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，＞55 歲的人群無癥狀性腦梗死的患病率為10%，隨著年齡的增長，風(fēng)險(xiǎn)逐步上升，＞75 歲的人群患病率可達(dá)33%。還有研究發(fā)現(xiàn)＞55歲的患者年齡每增加10 歲，卒中風(fēng)險(xiǎn)呈倍數(shù)增長［15-16］。這主要是由于長期各種危險(xiǎn)因素對(duì)心腦血管內(nèi)皮損傷的累積效應(yīng)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加重和斑塊形成，使卒中風(fēng)險(xiǎn)逐步遞增，最終發(fā)展為短暫性腦缺血發(fā)作或腦梗死［17-18］。本研究發(fā)現(xiàn)，除上述病理機(jī)制外，高齡與患者纖溶亢進(jìn)相關(guān)，高齡增加腦梗死發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)在于其加重了患者血液高凝或纖溶亢進(jìn)，提示臨床中需更加關(guān)注高齡患者抗血小板治療，隨訪患者纖溶指標(biāo)，警惕卒中再發(fā)。

此外，發(fā)病時(shí)舒張壓過低是急性腦梗死患者纖溶亢進(jìn)的另一危險(xiǎn)因素，考慮與患者發(fā)病時(shí)血壓變化導(dǎo)致的低灌注有關(guān)，因此本文進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)了患者入院時(shí)血壓情況，發(fā)現(xiàn)既往有高血壓史的患者入院時(shí)收縮壓和舒張壓均顯著高于無高血壓史患者，而血壓過低致灌注不足是繼發(fā)急性腦梗死的一個(gè)重要原因。多個(gè)研究也發(fā)現(xiàn)，血壓與腦缺血事件關(guān)系密切，腦缺血事件發(fā)生率與患者收縮壓/舒張壓呈類“U型”曲線關(guān)系，隨著收縮壓/舒張壓升高，腦缺血事件的發(fā)生率先降低后上升［18-21］。收縮壓以150 mmHg為界，血壓每升高或降低10 mmHg，早期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.8%或17.9%，發(fā)病6 個(gè)月后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.1%或3.6%［19］。舒張壓以80～89 mmHg 為界，血壓每升高或降低10 mmHg，遠(yuǎn)期預(yù)后不良增加29.1%或24.0%［20-21］，可見血壓過高或過低均可增加腦梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，患者發(fā)病后血壓應(yīng)控制在150/80～90 mmHg 為最佳。本研究發(fā)現(xiàn)患者血壓情況可通過影響纖溶系統(tǒng)進(jìn)而影響患者預(yù)后，血壓過低會(huì)影響腦梗死患者纖溶系統(tǒng)，表現(xiàn)為進(jìn)展性纖溶亢進(jìn)，增加腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但目前仍需進(jìn)一步研究，揭示其可能機(jī)制。

本研究顯示hs-CRP 升高是急性腦梗死患者纖溶亢進(jìn)的又一危險(xiǎn)因素。LI 等［22］研究也證實(shí)，高水平的hs-CRP是卒中和血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但并未分析hs-CRP 是否通過影響患者纖溶系統(tǒng)進(jìn)而影響腦梗死的發(fā)生。目前證實(shí)血管內(nèi)血栓形成多源于動(dòng)脈粥樣斑塊纖維帽破裂，此過程經(jīng)歷泡沫細(xì)胞、脂紋、纖維斑塊、粥樣斑塊等多個(gè)階段，易受到各種內(nèi)源性因素的影響［23-24］。MAENG等［24］研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP 可結(jié)合脂蛋白并激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，從而促進(jìn)hs-CRP 在動(dòng)脈血管內(nèi)皮處的炎癥反應(yīng)，加重粥樣斑塊纖維帽破裂的可能。此外，hs-CRP 可調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的聚集，進(jìn)而誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞的形成，加重動(dòng)脈血管內(nèi)皮炎癥。hs-CRP 還可促進(jìn)單核細(xì)胞釋放組織因子，導(dǎo)致血小板異常聚集和釋放，并引起凝血和纖溶系統(tǒng)失衡，加重腦血管疾病的發(fā)生，可見hs-CRP 與腦梗死患者凝血和纖溶系統(tǒng)存在一定的關(guān)系，但hs-CRP 對(duì)患者纖溶系統(tǒng)的作用及機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。根據(jù)本研究結(jié)果，hs-CRP 通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，加重血管腔狹窄和血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)而影響血液纖溶系統(tǒng)，發(fā)生纖溶亢進(jìn)。臨床上可采取相關(guān)舉措降低hs-CRP水平，進(jìn)而抑制動(dòng)脈血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，從而降低腦梗死患者纖溶亢進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，無高脂血癥史是急性腦梗死患者纖溶亢進(jìn)的危險(xiǎn)因素，且無高脂血癥患者纖溶指標(biāo)D-D 及FDP 顯著高于高脂血癥患者，但相關(guān)性分析提示纖溶亢進(jìn)與血脂水平無顯著關(guān)聯(lián)，提示腦梗死纖溶亢進(jìn)不受血脂的影響，這可能與患者長期服用他汀類藥物有關(guān)。通過既往腦梗死纖溶亢進(jìn)的機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者纖溶亢進(jìn)與動(dòng)脈粥樣斑塊形成致血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)［25-28］，而高脂血癥雖參與了動(dòng)脈粥樣斑塊形成的某些環(huán)節(jié)，但并未對(duì)血管內(nèi)皮損傷產(chǎn)生直接作用，而高脂血癥腦梗死患者未表現(xiàn)為纖溶亢進(jìn)，可能與高脂血癥患者長期服用他汀類藥物有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥患者中絕大部分有他汀類藥物長期服用史。既往研究發(fā)現(xiàn)，長期服用他汀類藥物會(huì)影響患者纖溶指標(biāo)。ORSI 等［29］研究指出，他汀類藥物通過降低凝血酶的生成減少纖維蛋白的合成，從而抑制纖維蛋白原及纖維蛋白降解產(chǎn)物（D-D和FDP）生成。他汀類藥物具有抗炎及抗血栓的作用，其通過靶向內(nèi)吞炎癥趨化因子發(fā)揮抗炎作用的同時(shí)，通過增加缺血再灌注保護(hù)介質(zhì)一氧化碳合成酶活性激活纖溶系統(tǒng)，促進(jìn)纖維蛋白溶解，減小腦梗死面積［30-35］。因此，血脂代謝異常的老年患者，建議長期規(guī)律服用抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，其可能有效預(yù)防腦梗死的發(fā)生或逆轉(zhuǎn)腦梗死患者纖溶亢進(jìn)狀態(tài)。他汀類藥物在發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的同時(shí)，也在改善因血管腔狹窄和血流動(dòng)力學(xué)改變所導(dǎo)致的血液高凝或纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，進(jìn)而在腦梗死一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮重要作用。卒中前常規(guī)使用他汀類藥物可降低患者血漿Ox-LDL水平，改善動(dòng)脈粥樣硬化所致的血管腔狹窄，降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，腦梗死發(fā)病率顯著降低［35-39］。在已發(fā)生卒中的患者中，長期規(guī)律服用他汀類藥物的患者復(fù)發(fā)性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，短期復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)期病死率均顯著下降［40-42］。但目前他汀類藥物對(duì)急性腦梗死患者纖溶系統(tǒng)的作用及機(jī)制尚未完全明確。

由此可見，高齡、發(fā)病時(shí)舒張壓過低和超敏C反應(yīng)蛋白升高是急性腦梗死患者纖溶亢進(jìn)的危險(xiǎn)因素，其血液更易呈高凝狀態(tài)，需加強(qiáng)對(duì)患者纖溶相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，警惕卒中復(fù)發(fā)。急性腦梗死纖溶亢進(jìn)不受血脂的影響，但長期服用他汀類藥物可能有效改善患者血液纖溶亢進(jìn)狀態(tài)。

本研究存在一定局限性，樣本量較小，受回顧性研究的影響未能詳細(xì)收集患者高血壓、高脂血癥及抗血小板藥物服用的具體情況。因此，需要設(shè)計(jì)前瞻性研究，以期獲得更有說服力的研究結(jié)果。此外，本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，短期康復(fù)治療能有效改善急性腦梗死患者血液纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，降低腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。國外研究也表明，在正常人群中進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能有效改善纖溶系統(tǒng)，可有效減少血栓及心腦血管事件的發(fā)生［43］?？梢娺\(yùn)動(dòng)康復(fù)可能是腦梗死患者纖溶亢進(jìn)的保護(hù)因素，但因樣本量過小，試驗(yàn)過程中摻雜主治醫(yī)生的主觀因素，運(yùn)動(dòng)康復(fù)在腦梗死患者纖溶系統(tǒng)中扮演何種預(yù)測(cè)因素尚不明確，后期研究需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，深入分析和探討運(yùn)動(dòng)康復(fù)在纖溶系統(tǒng)中發(fā)揮的作用。