王靜嫻，趙 芃，李業(yè)棉，楊?；?，陳方堯

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系，陜西西安 710061)

近年來，隨著生物醫(yī)學(xué)檢驗檢測技術(shù)的發(fā)展，研究中生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的積累呈現(xiàn)指數(shù)級別的增長，尤其是在組學(xué)研究領(lǐng)域，測序技術(shù)的發(fā)展實現(xiàn)了基因、蛋白質(zhì)等大規(guī)模組學(xué)數(shù)據(jù)的測量和積累。常規(guī)的統(tǒng)計分析中，在進行多變量分析時，往往要求自變量的數(shù)量和樣本量成一定的比例[1]。然而，在實際研究中，特別是涉及組學(xué)分析的相關(guān)研究中，研究所關(guān)注的自變量數(shù)量往往遠大于其收集的樣本量數(shù)量，這類自變量的數(shù)量p遠大于樣本量n，即p>>n的數(shù)據(jù)被稱為高維數(shù)據(jù)[2]。目前，高維數(shù)據(jù)分析被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)研究的各個領(lǐng)域，如計算生物學(xué)研究、組學(xué)研究、危險因素篩選和預(yù)后模型建立等。如何從海量的高維數(shù)據(jù)中提取有用的信息，篩選出最關(guān)鍵的研究變量，是高維數(shù)據(jù)分析研究中的重點和熱點問題。

由于在高維數(shù)據(jù)的分析中存在許多假定條件，且高維數(shù)據(jù)本身的統(tǒng)計性質(zhì)復(fù)雜，因此，在高維數(shù)據(jù)的分析中，雖然存在許多可選方法，但對于各個方法的實際效果，并沒有公認的一致評價。本研究旨在通過Monte Carlo 模擬的方法，評估幾種常用方法在高維數(shù)據(jù)變量篩選中的效果，為制定特定條件下高維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的變量篩選策略提供依據(jù)。

1 材料與方法

常規(guī)的統(tǒng)計建模方法中，常要求數(shù)據(jù)中的變量數(shù)量(成一定比例的)小于樣本量數(shù)量，且自變量間不存在或僅存在很弱的相關(guān)性。但是，這樣的要求對于高維數(shù)據(jù)的建模分析來說，通常是無法滿足的。因此，針對高維數(shù)據(jù)進行建模分析時，首先需要對數(shù)據(jù)進行降維，即變量篩選。為了解決這一問題，研究人員開發(fā)出了一系列方法，其中最為常見的方法包括以下這5種：

1.1 偏最小二乘法偏最小二乘法(partial least square, PLS)是高維數(shù)據(jù)降維分析中常用的方法之一，是常規(guī)的最小二乘法(ordinary least square, OLS)的一種擴展[3]。和OLS不同的是，PLS方法采用了主成分分析(principal component analysis, PCA)的方法從自變量空間中提取出主成分然后進行系數(shù)估計。由于在運算中采用了主成分分析的方法，因此，PLS方法可以很好地容忍高維變量間可能存在的多重共線性問題。

1.2 LASSO算法LASSO(least absolute square selection operator)是一種基于正則化(regularization)的高維數(shù)據(jù)變量篩選方法，它是由TIBSHIRANI[4]提出的。其基本思想是在最小二乘法的基礎(chǔ)上施加了一個L1范數(shù)的懲罰項，實現(xiàn)稀疏化，來限制參數(shù)的個數(shù)：

1.3 Ridge算法嶺回歸(ridge regression)或Ridge算法也可以看作是最小二乘估計法的一種改進，且得到的回歸系數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差也比最小二乘估計的要小。其基本做法是在最小二乘法的基礎(chǔ)上施加了一個L2范數(shù)的懲罰項，基本思想與LASSO方法類似，也是基于正則化思想的一種方法[5]。當(dāng)自變量中存在較為顯著的多重相關(guān)關(guān)系時，它可以通過對回歸系數(shù)的控制，達到減小誤差的目的。其基本模型假設(shè)可以表示為：

1.4 彈性網(wǎng)ZOU和HASTIE[6]將Ridge算法和LASSO方法相結(jié)合，提出了彈性網(wǎng)(elastic net，EN)方法。其基本思想可表示為：

其中，λ1和λ2是模型中的兩個非負懲罰參數(shù)，且有λ1+λ2=1。可以看出，當(dāng)λ1=0時，EN方法模型退化為嶺回歸；反之，當(dāng)λ2=0時，此退化為LASSO模型。因此，EN方法可以看做是LASSO和嶺回歸兩種方法的結(jié)合，兼有二者的性質(zhì)[7]。

1.5 自適應(yīng)LASSO自適應(yīng)LASSO方法(adaptive LASSO, ALASSO)是在LASSO方法的基礎(chǔ)上發(fā)展出來的一種算法[8]。在基于高維數(shù)據(jù)的變量篩選中，該方法首先通過使用LASSO方法，在一定的模型框架下，獲得變量系數(shù)的初始估計，再通過對懲罰項進行修正，達到壓縮參數(shù)個數(shù)的目的。它可以看作是在LASSO方法的基礎(chǔ)上對L1懲罰項的每一個系數(shù)進行了加權(quán)處理，對于一般的線性回歸，該方法可表示為：

2 模擬研究

本研究將通過模擬研究比較幾種不同的高維數(shù)據(jù)變量篩選方法在應(yīng)用中的效果。

2.1 模擬方法與參數(shù)設(shè)置模擬研究基于R語言及Rstudio編程實現(xiàn)，模擬研究所用的高維數(shù)據(jù)基于Monte Carlo方法產(chǎn)生，假設(shè)變量服從廣義線性回歸模型：

P(y|X)=logit(βX+ε)

其中y為二分類結(jié)局變量，ε～N(0,1)為誤差項。X為服從多元正態(tài)分布的自變量矩陣，維數(shù)為n×p，其中，n為樣本量，p為自變量數(shù)。y為連續(xù)性應(yīng)變量。

考慮到高維數(shù)據(jù)分析實踐的特點，模擬研究中考慮兩種自變量間的相關(guān)性情況：①自變量間均線性無關(guān)的情況；②存在一定的線性相關(guān)性的情況，設(shè)ρ|i - j|=0.5表示任意兩個自變量Xi與Xj之間的相關(guān)系數(shù)；自變量間的相關(guān)性通過方差協(xié)方差矩陣控制。

模擬研究考慮的參數(shù)包括樣本量(n)、自變量數(shù)量(p)，且有p>>n；變量系數(shù)假定β={β1,β0}，其中，β1=(0.2,0.5,0.8,1.1,1.4)5為X1～X5的系數(shù)，β0=(0,…,0)p-5為X6～Xp的系數(shù)。模擬研究樣本量取40、80、120和160；樣本量與自變量數(shù)量的比值n∶p=1∶2～1∶4。每一個參數(shù)組合下，進行1 000次模擬。

模擬評價采用真陽性率(true positive rate, TPR)和真陰性率(true negative rate, TNR)進行評價。其中，真陽性率指實際相關(guān)的變量被篩選出的概率，真陰性率指實際無關(guān)的變量在變量篩選中被排除的概率，二者的定義如下：

理想狀態(tài)下，兩個指標(biāo)均為越接近1(100%)越好。

本研究中所涉及的5種變量篩選方法分別基于R包“msgps”(version 1.3.1)，“glmnet”(version 4.1)和“plsVarSel”(version 0.9.6)實現(xiàn)。其R代碼如下：

#偏最小二乘法：

pls_v=rep_pls(y, X, N=SS)

pls_vs=pls_v$rep.selection

sig=matrix(0,SS+1,1)

sig[pls_vs,]=1

coef_pls[,i]=sig

#LASSO方法：

Gla=cv.glmnet(X, y, alpha=1)

coef_tepm_ri=coef(gla$glmnet.fit,s=gla

$lambda.min)

fit2=attributes(coef_tepm_ri)

coef_la[,i]=fit2$x

#Ridge方法：

gri=cv.glmnet(X, y, alpha =0)

coef_tepm_ri=coef(gla$glmnet.fit,s=gla

$lambda.min)

fit3=attributes(coef_tepm_ri)

coef_ri[,i]=fit3$x

#彈性網(wǎng)方法：

fit4=msgps(X, y, penalty="enet",alpha=0.5)

coef_en[,i]=coef(fit2,2.5)

#ALASSO方法

fit5=msgps(X, y, penalty="alasso",gamma=1)

coef_al[,i]=coef(fit5,2.5)

2.2 模擬結(jié)果

2.2.1變量間線性獨立條件下的篩選結(jié)果 第一部分模擬研中假設(shè)自變量間的相關(guān)系數(shù)均為0，即在變量間線性獨立的條件下進行變量篩選，5種篩選方法的效果如下表1所示：

表1 自變量間線性獨立條件下不同方法的變量篩選效果

2.2.2變量間線性相關(guān)條件下的篩選結(jié)果 第二部分模擬研中假設(shè)自變量間存在一定的相關(guān)性，即在變量間線性相關(guān)的條件下進行變量篩選，5種篩選方法的效果如下表2所示：

表2 自變量間線性相關(guān)條件下不同方法變量篩選效果

2.2.3樣本量對變量篩選結(jié)果的影響 表1、表2的模擬結(jié)果顯示，無論在自變量間是否存在關(guān)聯(lián)性：

①在一定的n∶p水平下，隨著樣本量增大，EN方法的TPR、TNR均增大，變量篩選效果變好，過擬合、欠擬合的風(fēng)險隨之降低；但在一定的樣本量下，隨著樣本量與變量數(shù)比例的增大(1∶1→1∶4)，EN方法的TPR略有減小，但TNR增大。

②在一定的n∶p水平下，隨著樣本量增大，PLS方法的TPR增大，TNR基本不變；在一定的樣本量下，隨著樣本量與變量數(shù)比例的增大(1∶1→1∶4)，TPR減小，TNR亦基本不變。

③在一定的n∶p水平下，隨著樣本量增大，LASSO方法得到的TPR、TNR均增大，但TNR始終高于TPR；在一定的樣本量下，隨著樣本量與變量數(shù)比例的增大(1∶1→1∶4)，TPR減小，TNR增大。

④在一定的n∶p水平下，隨著樣本量增大，ALASSO方法得到的TPR增大，但TPR水平總體仍較低，存在一定欠擬合的風(fēng)險，TNR水平始終良好；在一定的樣本量下，隨著樣本量與變量數(shù)比例的增大(1∶1→1∶4)，TPR有較大幅度減小，TNR基本保持一致且水平良好。

⑤Ridge算法無論在何種參數(shù)組合下，均沒有起到變量篩選的作用。

2.2.4變量間相關(guān)性對變量篩選結(jié)果的影響 自變量間存在關(guān)聯(lián)性時與自變量間獨立時相比：

①EN方法的變量篩選效果較為穩(wěn)健，且隨著樣本量增加效果越來越好。

②PLS方法的變量篩選效果也較為穩(wěn)健，且隨著樣本量增加效果逐漸變好，但次于EN方法。

③LASSO和ALASSO方法的變量篩選效果受到變量間關(guān)聯(lián)性影響較大，且ALASSO方法對變量間關(guān)聯(lián)性更加敏感，兩種方法相比，LASSO方法在變量間存在關(guān)聯(lián)性時的變量篩選效果更好。

④無論在何種條件下，Ridge算法都沒有起到變量篩選的作用。

3 討 論

變量篩選在高維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計建模中扮演著十分重要的角色，它可以在保證模型穩(wěn)定性的前提下減少候選變量的個數(shù)，更加充分和準(zhǔn)確地挖掘變量之間的關(guān)系。實踐中用于高維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)變量篩選的方法較多，但在方法的選擇上并沒有公認的標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。本研究在簡要介紹了5種高維數(shù)據(jù)變量篩選方法的基礎(chǔ)上，通過Monte Carlo方法，設(shè)置適當(dāng)?shù)臈l件和參數(shù)，模擬分析對比了5種方法在高維數(shù)據(jù)變量篩選中的效果，為高維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)變量篩選策略的指定提供依據(jù)。

從模擬結(jié)果來看，樣本量的增加對于變量篩選有較大影響。從模擬結(jié)果來看，無論何種方法，樣本量越大，變量篩選效果越好。在高維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的分析實踐中，研究者往往對于變量數(shù)的多少更加重視，而容易忽略樣本量的大小。盡管包括本研究所模擬的幾種方法在內(nèi)的許多變量篩選算法，都適用于變量數(shù)遠大于樣本量的情況，但如本研究結(jié)果所示，樣本量的絕對大小依舊會影響變量篩選的效果。因此，即使在分析中使用了相關(guān)的高維數(shù)據(jù)變量篩選方法，也需要注意樣本量的絕對大小，確保變量篩選的效果。

自變量間的相關(guān)性對變量篩選結(jié)果也有一定影響。模擬結(jié)果顯示，在相關(guān)性存在的情況下，各種方法的變量篩選效果都會下降，但EN方法在樣本量足夠大的時候，依舊可以達到良好的效果，這與EN方法本身的特性有關(guān)。EN方法可以看作是LASSO和Ridge兩種方法的結(jié)合，而Ridge方法是適用于變量間存在相關(guān)性的情況[7]。因此，EN方法兼有LASSO方法和Ridge方法的性質(zhì)，對變量間的相關(guān)性容忍度很好。盡管很多分析模型都要求自變量間應(yīng)盡量保持線性獨立，但在高維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的分析中，變量間存在相關(guān)性的情況幾乎是不可避免的。因此，無論是建模分析還是在變量篩選，都應(yīng)該對變量間的相關(guān)性予以充分的重視。

ALASSO方法在模擬中并沒有在變量篩選中優(yōu)于LASSO方法。相關(guān)研究認為，在較低維的情況下，尤其是當(dāng)絕大部分自變量均與應(yīng)變量相關(guān)時，ALASSO方法的效果可能會優(yōu)于EN方法和LASSO方法[9]。本研究的模擬中僅有小部分自變量與應(yīng)變量相關(guān)，這可能在一定程度上影響了ALASSO方法的變量篩選效果。

模擬研究也提示，Ridge方法對于自變量的篩選沒有任何作用，因此不推薦在變量篩選過程中使用Ridge算法。Ridge算法雖然與LASSO方法都屬于懲罰方法，但在進行系數(shù)壓縮時，LASSO方法會將一部分關(guān)聯(lián)性不顯著的系數(shù)壓縮至0，進而將這些變量篩選掉，而Ridge算法則僅將關(guān)聯(lián)性較小的一部分變量的系數(shù)壓縮至接近于0，因此無法起到真正的變量篩選作用。但根據(jù)相關(guān)研究的結(jié)果[10]，在完成變量篩選后的建模過程中，該方法依舊是有效的建模算法之一。

4 結(jié)論

模擬研究顯示，在高維縱向數(shù)據(jù)的自變量篩選中，5種變量篩選方法在模擬研究中的變量篩選能力排序為EN>LASSO>ALASSO>PLS>Ridge。除Ridge算法外，其余4種方法在n∶p水平一定的條件下，增加樣本量均可提高變量篩選的效果。變量間的關(guān)聯(lián)性會對變量篩選結(jié)果產(chǎn)生影響，但EN方法(即彈性網(wǎng)算法)受其影響較小，最為穩(wěn)健。因此，在高維生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析的變量篩選中，更加推薦使用彈性網(wǎng)算法進行自變量篩選，但無論使用何種方法進行自變量篩選，充足的樣本量都是自變量篩選獲得良好效果的保證。