鄭 健，張 競，王妍華，呂曉虹，朱 麗，張婉琪，何 嵐

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，陜西西安 710061)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫病，最終由于關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞而導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙[1]。RA的診治近年有巨大的進(jìn)步，靶向治療不斷有新產(chǎn)品問世，但由于RA發(fā)病的復(fù)雜性，而且需要長期治療，作為基礎(chǔ)藥物的傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物(disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)仍有發(fā)展的空間。

艾拉莫德(IGU)屬于一種新型緩解病情的DMARDs，2011年獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)頒發(fā)的國家一類新藥證書(1.1類新藥)，具有RA治療的適應(yīng)證。IGU的作用機(jī)制與傳統(tǒng)免疫抑制劑甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)和來氟米特(leflunomide, LEF)不同，但其確切的作用機(jī)制仍不明確。三期新藥試驗(yàn)顯示，IGU有不劣于MTX的療效，但是在臨床實(shí)際使用中的療效仍需觀察。目前，對IGU反應(yīng)的人群特征和影響因素資料仍然缺乏。本研究收集于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診接受IGU治療6個(gè)月以上的RA患者共105例，記錄RA患者的臨床特征及治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)和免疫學(xué)指標(biāo)的變化情況，探討接受IGU治療的RA患者的人群特征、療效和影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年7月-2020年10月間連續(xù)使用IGU治療至少6個(gè)月的RA患者進(jìn)行回顧性分析。本研究納入105例RA患者，女性85例，男性20例，平均年齡(50.2±14.4)歲。所有患者均接受至少6個(gè)月的IGU治療，有至少3次隨訪記錄。IGU用量均為每次25 mg，每日2次，持續(xù)6個(gè)月至1年。根據(jù)是否合用MTX或LEF，分為IGU組41例、IGU聯(lián)合MTX組47例、IGU聯(lián)合LEF組17例。這3組RA患者都有部分患者每次聯(lián)合使用羥氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)0.2～0.4 g，每日1次以及Pred<10 mg，每日1次。IGU為先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)(國藥準(zhǔn)字H20110063)，MTX為上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)(國藥準(zhǔn)字H31020644)，用量為每次10～15 mg，每周1次。LEF為蘇州長征-欣凱制藥有限公司(國藥準(zhǔn)字H20000550)，用量每次10～20 mg，每日1次。本研究獲西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2018倫審醫(yī)字第[067]號)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者均符合2010年由ACR和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR)共同發(fā)布的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；早期RA為病程小于6個(gè)月的RA，伴有RF、ACPA抗體陽性[3-4]；本研究中將符合2010年ACR/EULAR的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，但血清中RF、ACPA均為陰性的RA定義為雙陰RA；②所有患者均自愿簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕期、哺乳期女性患者；②活動性結(jié)核病、惡性腫瘤；③嚴(yán)重血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肝臟和腎臟等疾??；④對試驗(yàn)藥物存在禁忌證；⑤存在消化系統(tǒng)疾病。

1.3 方法

1.3.1免疫學(xué)指標(biāo)評估 免疫學(xué)指標(biāo)包括類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(ACPA)以及免疫球蛋白(IgG、IgA和IgM)。清晨采集患者的肘靜脈血，取5 mL于無抗凝劑的管中,經(jīng)離心機(jī)4 000 r/min，10 min后分離出血清進(jìn)行檢測。RF和免疫球蛋白測定采用免疫比濁法，試劑來源于德國西門子公司，儀器設(shè)備為德國西門子BNII生化分析儀。ACPA測定為化學(xué)發(fā)光法，其試劑來源為美國亞培公司，儀器設(shè)備為美國亞培公司。

1.3.2淋巴細(xì)胞亞群的流式檢測 清晨采取空腹靜脈血2 mL，離心后放入流式管中，應(yīng)用流式細(xì)胞儀測定外周血中總T細(xì)胞(CD3+)、輔助性T細(xì)胞(CD3+CD4+)、殺傷性T細(xì)胞(CD3+CD8+)、B細(xì)胞(CD3-CD19+)和NK細(xì)胞(CD16+CD56+)相關(guān)表面標(biāo)記物表達(dá)。

1.3.3療效 根據(jù)DAS28評分評價(jià)臨床療效。包括視覺模擬評分(visual analogue scale/score, VAS)、28個(gè)關(guān)節(jié)的壓痛數(shù)目(TEN)、28個(gè)關(guān)節(jié)的腫脹數(shù)目(SW)、急性反應(yīng)物(ESR、CRP)。在本研究中，采用DAS28計(jì)算患者的疾病活動度[5]。定義DAS28<2.6為臨床緩解，2.6≤DAS28<3.2為低疾病活動度，不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、皮疹、白細(xì)胞減少、肝損傷和腎損傷等，分別觀察不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料本研究詳細(xì)分析了RA患者選擇以下治療方案的相關(guān)因素：IGU治療41例，其中RA合并肺間質(zhì)病變(RA-interstitial lung disease, RA-ILD)13例、低疾病活動度13例、雙陰性RA 6例、ERA 3例，以及其他DMARDs治療不能耐受、效果不佳或者不良反應(yīng)大者6例。本組患者38.5%合并使用HCQ，23.1%合并使用強(qiáng)的松。13例RA-ILD接受治療1年后，DAS 28-ESR評分由基線期4.3±1.7降低為2.5±1.2；DAS 28-CRP評分由基線期3.9±1.2降低為2.3±1.0；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

IGU聯(lián)合MTX治療47例，其中18例患者先用MTX治療4.0(1.0,12.5)年。MTX的劑量為每次(12.5±3.6)mg，每周1次，疾病未緩解，加用IGU；4例RA患者先用IGU治療，未達(dá)到治療目標(biāo)，加用MTX治療；25例RA起始采用MTX聯(lián)合IGU治療。本組患者57.4%合并使用HCQ，21.3%合并使用強(qiáng)的松。

IGU聯(lián)合LEF治療17例，其中4例患者先用LEF治療3.0(1.0，5.3)年，LEF的劑量為每次(12.0±4.5)mg，每日1次，疾病未緩解，加用IGU；4例RA患者先用IGU治療，未達(dá)到治療目標(biāo)，加用LEF治療；9例RA起始采用LEF聯(lián)合IGU治療。本組患者47.1%合并使用HCQ，11.8%合并使用強(qiáng)的松。

IGU組患者病程、ACPA陽性率明顯低于IGU聯(lián)合MTX治療組(P<0.05)。IGU組患者DAS28-ESR明顯低于IGU聯(lián)合MTX治療組及IGU聯(lián)合LEF治療組(P<0.05，表1)。

2.2 各治療組治療效果的評估連續(xù)治療6個(gè)月后，IGU組VAS、CRP和DAS28(ESR/CRP)明顯減低(P<0.05)；隨著治療時(shí)間延長至1年，以上指標(biāo)進(jìn)一步改善，且SW、TEN也發(fā)生明顯改善(P<0.05)。IGU聯(lián)合MTX或LEF組連續(xù)治療6個(gè)月后，SW、TEN、ESR、VAS和DAS28(ESR/CRP)明顯減低(P<0.05)；隨著治療時(shí)間延長至1年，以上指標(biāo)進(jìn)一步改善(表2)。

2.3 各治療組免疫學(xué)指標(biāo)的比較IGU組在連續(xù)治療6個(gè)月以后，患者的IgG和IgA水平較基線期有明顯減低(P<0.05)，但繼續(xù)治療該變化消失，此變化需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行觀察。IGU聯(lián)合MTX組連續(xù)治療6個(gè)月以及1年以后，患者的RF和IgG水平均較基線期明顯減低(P<0.05，表3)。

2.4 治療前后淋巴細(xì)胞亞群的比較在連續(xù)治療1年以后，IGU組患者的B細(xì)胞百分比較基線期明顯減低(P<0.05，表4)。

表4 各治療組淋巴細(xì)胞亞群的比較

2.5 各治療組的安全性評估在連續(xù)治療1年以后，IGU單藥組不良反應(yīng)發(fā)生率為32.3%(10/31)；IGU聯(lián)合MTX組不良反應(yīng)發(fā)生率為45.0%(18/40)；GU聯(lián)合LEF組不良反應(yīng)發(fā)生率為21.4%(3/14)。經(jīng)對癥處理后均未影響RA治療。在治療過程中，RA患者均沒有出現(xiàn)感染情況或者嚴(yán)重不良反應(yīng)(表5)。

表5 各治療組治療1年后不良反應(yīng)的評估

3 討 論

RA是一種復(fù)雜的系統(tǒng)性自身免疫病,以多關(guān)節(jié)受累為主要臨床表現(xiàn)，可累及肺部等多個(gè)器官。近年來，RA的早期診斷和治療均有顯著進(jìn)步，特別是在治療領(lǐng)域，許多靶向藥物可供選擇。但是，目前仍有20%～30%血清陰性的RA患者早期診斷存在一定的困難，部分患者診斷時(shí)已出現(xiàn)明顯間質(zhì)性肺病，可以選擇的藥物有限。IGU是新型DMARDs，2011年獲批RA適應(yīng)證，是我國1.1類新藥，其確切的作用機(jī)制尚未闡明，三期新藥試驗(yàn)顯示其療效不劣于MTX。IGU治療劑量每日50 mg，為期24周，ACR20反應(yīng)率達(dá)61.3%。但是真實(shí)世界中，IGU治療人群的主要特點(diǎn)、反應(yīng)率尚不清楚。本研究回顧性分析了105例接受IGU治療的RA患者，旨在了解在真實(shí)臨床實(shí)踐中IGU的適用人群及其臨床療效。本研究發(fā)現(xiàn)，IGU治療RA患者有效，連續(xù)治療6個(gè)月，IGU治療組VAS評分、CRP及DAS28(ESR/CRP)均有明顯改善，治療1年以后，上述指標(biāo)進(jìn)一步改善，腫脹和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)也明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6個(gè)月后，DAS28反應(yīng)率為53.7%。但I(xiàn)GU治療組病程明顯短于IGU聯(lián)合MTX組，IGU治療組抗體陽性率明顯低于IGU聯(lián)合MTX組。

在本研究的IGU治療組中，抗體陰性RA患者共6例。ACPA/RF是RA診斷的生物標(biāo)志物，也是RA預(yù)后不良的指標(biāo)，ACPA/RF陽性常出現(xiàn)更快的放射學(xué)進(jìn)展，可能發(fā)展為嚴(yán)重的RA。然而，抗體陰性的RA患者可能涉及不同的遺傳因素和環(huán)境因素，疾病進(jìn)展慢于抗體陽性RA。本研究中，早期RA 3例，低疾病活動度患者13例，DAS28-CRP為2.9±0.6，另有6例RA患者不能耐受其他傳統(tǒng)DMARDs。因此，IGU治療組多為病程短、疾病活動度較低、無預(yù)后不良指標(biāo)或有傳統(tǒng)錨定藥物使用禁忌證的患者。

RA常累及肺部，主要是間質(zhì)性肺病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療手段有限，而且長期以來對MTX和LEF是否會引起或加重間質(zhì)性肺病的風(fēng)險(xiǎn)存在爭議，造成RA合并間質(zhì)性肺病無臨床藥物可以選擇。本研究中，13例RA-ILD患者采用IGU治療達(dá)1年余，ILD無加重，提示IGU可能作為RA-ILD的一個(gè)治療選擇。ZHAO等[6]經(jīng)動物研究發(fā)現(xiàn)，IGU可以降低MMP-9、IL-1和IL-6等炎性因子水平，改善C57BL/6小鼠肺的纖維化。因此，IGU在治療RA-ILD患者的有效性方面需進(jìn)一步證實(shí)。

此外，本研究分析了IGU治療組、IGU聯(lián)合MTX組治療前后的免疫學(xué)和淋巴細(xì)胞等參數(shù)的變化。結(jié)果顯示，IGU治療組在連續(xù)治療6個(gè)月后，RA患者IgG和IgA水平較基線期明顯減低，繼續(xù)治療后這種變化消失；IGU聯(lián)合MTX組連續(xù)治療6個(gè)月后，RA患者RF、IgG水平均較基線期明顯減低，治療1年后，這種效果仍存在。我們推測，IGU對機(jī)體免疫作用溫和，對免疫狀態(tài)影響較小。但是，我們發(fā)現(xiàn)IGU組在治療6個(gè)月后，RA患者的B細(xì)胞百分比較基線明顯減低，造成這種變化的機(jī)制和意義需要進(jìn)一步研究。綜上，我們認(rèn)為對早期、病程較短、抗體陰性的RA患者，IGU是一種有效的治療藥物。

一項(xiàng)日本研究發(fā)現(xiàn)，MTX聯(lián)合安慰劑治療組，僅30.7%的患者達(dá)到ACR20標(biāo)準(zhǔn)，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為75.0%，其中肝轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為13.7%，而在先用MTX臨床反應(yīng)不足，沒有達(dá)到理想目標(biāo)，加用IGU聯(lián)合治療后，69.5%的患者達(dá)到ACR20標(biāo)準(zhǔn)，但總體不良反應(yīng)發(fā)生率及肝轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率并沒有明顯升高，分別為80.5%和15.3%[7]。HARA等[8]研究也發(fā)現(xiàn)，MTX聯(lián)合安慰劑組治療29周時(shí)，因療效不佳，安慰劑換成IGU治療52周后，72.1%的患者達(dá)到ACR20標(biāo)準(zhǔn)，病情得到有效控制，總體不良反應(yīng)發(fā)生率及轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率并沒有明顯增加，分別為79.4%和11.8%。本研究中，有64例聯(lián)合使用了MTX/LEF，進(jìn)一步改善了疾病控制，達(dá)到緩解的患者為64.8%，不良反應(yīng)率低，僅有38.9%，進(jìn)一步證實(shí)日本報(bào)道的IGU聯(lián)合MTX/LEF治療的有效性和安全性。由此可見，IGU是聯(lián)合治療的又一選擇。

肝臟毒性和血液系統(tǒng)異常等不良事件是限制傳統(tǒng)DMARDs治療RA的重要原因之一，在使用MTX或者LEF時(shí),需要注意肝臟毒性及血液系統(tǒng)異常[9]。MTX主要在肝臟進(jìn)行代謝，半衰期較長，會加重肝臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)氨酶升高。LU等[10]研究發(fā)現(xiàn)，MTX總體不良反應(yīng)發(fā)生率是46.1%，主要不良反應(yīng)是肝轉(zhuǎn)氨酶升高，其發(fā)生率為23.9%。WILLIAMS等[11]報(bào)道，MTX單藥治療導(dǎo)致血細(xì)胞減低的發(fā)生率是1.8%。研究發(fā)現(xiàn)，LEF治療會引起輕度黃疸、重度永久性肝炎、重度肝壞死和肝硬化等肝毒性表現(xiàn)，發(fā)生率為5%～17%[12]。在單藥治療效果不佳時(shí)，聯(lián)合治療可以選擇作用機(jī)制不同的藥物，減少單藥的劑量，發(fā)揮藥物協(xié)同作用，從而減少不良反應(yīng)，提高治療效能。本研究顯示，IGU聯(lián)合MTX/LEF治療有效，安全性可以接受。特別是對于早期、病程較短和自身抗體陰性的RA患者，IGU是一種有效的、耐受性良好的治療藥物。