成慧昕 綜述 于湘友 審校

急性腎損傷(AKI)是一種由多種病因引起的以腎功能迅速下降為特征的臨床綜合征,其病理生理過程復(fù)雜[1],近年來(lái)在重癥患者中的發(fā)病率一直居高不下,國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入1 255例重癥患者的前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn),重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中AKI發(fā)病率高達(dá)31.6%,其中44.9%與膿毒癥有關(guān),90d死亡率高達(dá)41.9%[2]。膿毒癥是宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)而引起的危及生命的器官功能障礙[3]。研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥損害器官功能,而腎臟是最先衰竭的器官之一。據(jù)統(tǒng)計(jì),約有11%～31%的膿毒癥患者最終發(fā)展為AKI,在膿毒癥休克患者中則高達(dá)41%～78%[4]。國(guó)外一項(xiàng)納入192 980例膿毒癥患者的多中心研究發(fā)現(xiàn),在膿毒癥患者中約有22%的患者合并AKI,死亡率達(dá)38.2%[5],因此膿毒癥相關(guān)AKI(SA-AKI)已成為重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所面臨的重要臨床問題。近年來(lái),膿毒癥的治療在抗生素應(yīng)用、復(fù)蘇策略、呼吸機(jī)管理等方面已取得了相當(dāng)大的進(jìn)展,但SA-AKI患者的死亡率仍舊很高,其血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間較非感染性AKI更長(zhǎng)[6-8],因此為患者個(gè)人、家庭乃至社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)。

近年來(lái)腎臟替代治療(RRT)廣泛應(yīng)用于危重患者和膿毒癥的救治[9]。RRT可以清除體內(nèi)過多的液體及代謝廢物,維持內(nèi)環(huán)境的平衡[10]?！墩饶摱景Y運(yùn)動(dòng)(SSC)國(guó)際指南(2016)》指出連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)和間斷性腎臟替代治療(IRRT)均可以用于SA-AKI患者的救治[11],但對(duì)于何時(shí)啟動(dòng)RRT仍舊存在爭(zhēng)議。本文通過回顧近年來(lái)RRT治療重癥患者的相關(guān)文獻(xiàn),綜述RRT的最佳啟動(dòng)時(shí)機(jī)的最新研究進(jìn)展,以期為臨床實(shí)踐提供參考。

RRT啟動(dòng)時(shí)機(jī)的爭(zhēng)議

人們普遍認(rèn)為,在AKI合并高鉀血癥或代謝性酸中毒等危及生命的合并癥時(shí),應(yīng)立即開始RRT。然而,在沒有這些合并癥的情況下,開始RRT的合適時(shí)機(jī)仍然不明。近年來(lái),多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)RRT早期策略和延遲策略進(jìn)行了比較,許多研究得出了相互矛盾的結(jié)果。因此,早期開始RRT是否可以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后、提高患者的生存率尚不清楚,而在SA-AKI中,延遲開始RRT是否存在相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)大小也尚未可知。因此,RRT的啟動(dòng)時(shí)機(jī)一直是國(guó)際上專家學(xué)者討論的熱點(diǎn)話題。第17屆急性透析質(zhì)量倡儀(ADQI)國(guó)際共識(shí)會(huì)議的共識(shí)薈萃以《患者的選擇與時(shí)機(jī)》為主題,其認(rèn)為當(dāng)機(jī)體的代謝和液體管理需求超出腎臟代償能力時(shí)應(yīng)考慮開始RRT[12];2015年,維琴察國(guó)際腎臟病研究所發(fā)布了CRRT啟動(dòng)時(shí)機(jī)評(píng)分表[13], 旨在識(shí)別后續(xù)需要RRT的高風(fēng)險(xiǎn)患者,并指導(dǎo)何時(shí)開始RRT。而在第36屆維琴察AKI & CRRT大會(huì)上Bagshaw教授提出，基于液體管理、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)酸堿失衡和保護(hù)腎功能的需求,盡早啟動(dòng)CRRT的效果要優(yōu)于晚啟動(dòng),但是其也存在阻礙自體腎功能恢復(fù)、血液凈化抗凝和技術(shù)方面并發(fā)癥等劣勢(shì),同時(shí)留置管路還會(huì)增加血流感染的風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)一步加重膿毒癥。因此,如何平衡RRT的優(yōu)劣勢(shì)以及RRT啟動(dòng)的最佳開始時(shí)機(jī)仍值得去不斷深入探索。

早期啟動(dòng)RRT是否更優(yōu)

有研究表明早期開始RRT可以促進(jìn)炎癥介質(zhì)及時(shí)清除、快速地糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂,減輕液體過負(fù)荷,并能在發(fā)生嚴(yán)重代謝紊亂等 RRT 的急診適應(yīng)證之前控制氮質(zhì)血癥,預(yù)防AKI引起的嚴(yán)重并發(fā)癥[14]。這在重癥患者中顯得尤為重要,因此部分學(xué)者認(rèn)為早期開始RRT可能更優(yōu),此觀點(diǎn)也得到了許多觀察性研究和臨床試驗(yàn)的支持[15-18]。

然而由于在沒有明確指征的情況下,早期開始RRT存在一定缺陷。目前由于缺乏預(yù)測(cè) AKI 患者預(yù)后的可靠方法, 無(wú)法確定哪些患者會(huì)進(jìn)展為慢性腎衰竭,哪些患者的腎功能會(huì)自發(fā)快速恢復(fù), 早期RRT 無(wú)疑會(huì)給一過性 AKI 患者增加不必要的風(fēng)險(xiǎn),包括留置血管通路的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)(如出血、血栓形成、血流感染)、透析相關(guān)性低血壓以及額外的資源浪費(fèi)和經(jīng)費(fèi)支出等[19-20]。

部分學(xué)者認(rèn)為,延遲開始RRT可減少RRT相關(guān)的潛在并發(fā)癥,可使患者病情穩(wěn)定,保證血流動(dòng)力學(xué)和通氣條件平衡,并給予腎臟充分的恢復(fù)時(shí)間,從而避免RRT的需要[21-22]。然而晚期開始RRT也可能使患者處于危險(xiǎn)狀態(tài),重癥患者病情變化迅速,隨時(shí)可能出現(xiàn)危及生命的狀況,從而錯(cuò)失開始RRT的最佳時(shí)機(jī)進(jìn)展為慢性腎衰竭。因此國(guó)內(nèi)外不斷的涌現(xiàn)出了大量的RCT研究試圖去尋找一個(gè)滿意的答案。

RRT開始時(shí)機(jī)的研究進(jìn)展

Bagshaw等[23]研究者進(jìn)行的一項(xiàng)多中心前瞻性觀察性研究納入了1 238例行RRT治療的重癥AKI患者,按照進(jìn)入ICU到開始RRT的時(shí)間分為早期啟動(dòng)組(<2d)、延遲啟動(dòng)組(2～5d)和晚期啟動(dòng)組(>5d),并根據(jù)啟動(dòng)RRT治療時(shí)患者血尿素氮(BUN)和血清肌酐(SCr)水平的中位值又分為早期組和晚期組(早期啟動(dòng):SCr<309 μmol/L或BUN<24.2 mmol/L;晚期啟動(dòng):SCr>309 μmol/L或BUN>24.2 mmol/L),其研究結(jié)果表明重癥 AKI 患者入住 ICU 后早期(≤2d)開始 CRRT 治療,能明顯提高患者存活率,然而隨著患者延遲開始RRT治療天數(shù)的增長(zhǎng),患者死亡率明顯增加,住院時(shí)間以及RRT治療時(shí)間明顯延長(zhǎng),甚至還增加了患者終生依賴透析治療的風(fēng)險(xiǎn)。此外,研究者還發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者SCr>309 μmol/L時(shí)立即啟動(dòng)RRT可增加患者死亡率。2016年,Zarbock等[24]研究者將RRT的早期啟動(dòng)定義為診斷AKI 2級(jí)[采用改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)分類標(biāo)準(zhǔn)]8h內(nèi)(即12h內(nèi)尿量<0.5 ml/(kg·h)或SCr高于基線值2倍),“晚”啟動(dòng)定義為診斷AKI 3級(jí)(采用KDIGO分類標(biāo)準(zhǔn))的12h內(nèi)(即尿量<0.3 ml/(kg·h)持續(xù)24h以上和或SCr高于基線值3倍以上或SCr≥4 mg/dl,)或出現(xiàn)了RRT的絕對(duì)指征。此研究納入了來(lái)自德國(guó)明斯特大學(xué)醫(yī)院的231例患者,并將其隨機(jī)分為早期治療組和延遲治療組。其將90d死亡率作為主要結(jié)局指標(biāo),RRT持續(xù)時(shí)間、腎功能恢復(fù)情況、住院時(shí)長(zhǎng)作為次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,研究結(jié)果表明早期啟動(dòng)組在以上方面均優(yōu)于晚期啟動(dòng)組,并在住院的前90d內(nèi)顯著降低了患者的死亡率。盡管該研究檢測(cè)到兩組間較大的死亡率差異,但因其為單中心研究,且樣本量較小,無(wú)法避免較小的基線差異,因此觀察到的效應(yīng)可能被夸大。同年,Gaudry等[25]研究者得出了相反的結(jié)論,其納入了來(lái)自法國(guó)31家ICU的620例重癥患者,并將隨機(jī)分組后即刻啟動(dòng)RRT定義為早期啟動(dòng),出現(xiàn)急性透析指征后啟動(dòng)RRT定義為晚期。并據(jù)此將病人隨機(jī)分為早啟動(dòng)組與晚期啟動(dòng)組,該研究最終證明早期和延遲開始RRT在死亡率、血管活性藥物使用時(shí)長(zhǎng)等方面無(wú)顯著差異,并且對(duì)于部分患者來(lái)說,延遲啟動(dòng)避免了對(duì)RRT的需要。這一研究結(jié)果與部分學(xué)者[26-28]的得出的結(jié)論一致,但他們對(duì)于早與晚的定義看法不一,其認(rèn)為進(jìn)入ICU最初48h內(nèi)行CRRT或開始CRRT前24h內(nèi)尿量大于0.05 ml/(kg·h)為早期啟動(dòng),而進(jìn)入ICU 48h后開始CRRT或啟動(dòng)前24h內(nèi)尿量<0.05 ml/(kg·h)為晚期,因此對(duì)于該問題尚不能得出一個(gè)完整的定論。

2018年,Barbar等[29]研究者發(fā)表了一項(xiàng)納入488例膿毒癥患者的多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究,其將“早”定義為:AKI(RIFLE分級(jí)衰竭期)發(fā)生后12h內(nèi),“晚”定義為AKI(RIFLE分級(jí)衰竭期)發(fā)生48h后。該項(xiàng)研究的優(yōu)勢(shì)是納入了更多的膿毒癥患者,但該研究仍舊得出了陰性結(jié)果,其未能證明早期啟動(dòng)RRT組在生存率上有明顯優(yōu)勢(shì),這可能與其僅選擇延遲48h,其時(shí)間可能不足以允許一些患者的腎功能恢復(fù)或檢測(cè)到早期和延遲開始RRT的差異,然而對(duì)于實(shí)際需要RRT的患者,延遲更長(zhǎng)時(shí)間是不安全和不符合倫理的。2019年,國(guó)內(nèi)學(xué)者Li等[30]等對(duì)SA-AKI患者RRT開始時(shí)機(jī)的研究進(jìn)行了薈萃分析,其結(jié)果顯示早期啟動(dòng)CRRT并沒有提高SA-AKI患者的遠(yuǎn)期生存率,早期和晚期啟動(dòng)組在ICU住院時(shí)間或住院時(shí)長(zhǎng)上也無(wú)顯著差異。2020年,吳相偉等[31]研究者將早期啟動(dòng)定義為確診AKI 1期或2期即開始RRT,晚期啟動(dòng)定義為確診AKI3期,其研究認(rèn)為早期啟動(dòng)可以縮短CRRT持續(xù)時(shí)間,但對(duì)ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、 RRT脫離率、病死率等均無(wú)影響,因此最佳的 RRT 啟動(dòng)時(shí)機(jī)尚不確定。為了獲得啟動(dòng)RRT的最佳時(shí)機(jī),還需要有更好設(shè)計(jì)的大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。同年一項(xiàng)由15個(gè)國(guó)家168家重癥中心參與的大規(guī)模RCT研究納入了2 927例患者,Bagshaw等[32]研究者將早期啟動(dòng)定義為確診AKI 2級(jí)后12h內(nèi)啟動(dòng)RRT,但該研究并沒有對(duì)晚期啟動(dòng)做出定義,而是設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)啟動(dòng)組作為對(duì)照,并將標(biāo)準(zhǔn)啟動(dòng)定義為確診AKI 72h或出現(xiàn)危及生命的絕對(duì)適應(yīng)證后啟動(dòng)RRT。該項(xiàng)研究歷時(shí)4年,其認(rèn)為相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)啟動(dòng)組,早期啟動(dòng)RRT并未降低重癥患者90d死亡率,且2組在28d死亡率、腎臟不良事件發(fā)生率、總住院時(shí)長(zhǎng)等方面無(wú)顯著差異。雖然該研究的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)充分考慮了臨床實(shí)際因素,并采用分層抽樣的方法確保各個(gè)亞組間基線水平平衡,但因該實(shí)驗(yàn)在確認(rèn)納入的患者是否合格方面基于臨床醫(yī)生的主觀判斷,因此該研究存在一定的異質(zhì)性。其次對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療組何時(shí)開始RRT雖然給予了建議,但仍取決于臨床醫(yī)生的主觀判斷,因此可能導(dǎo)致啟動(dòng)時(shí)間的不同。第三,研究者發(fā)現(xiàn)早期策略的不良事件發(fā)生率更高,盡管這可能歸因于預(yù)先指定的與RRT相關(guān)的事件報(bào)告,以及該組納入的患者人數(shù)較多。此后,備受矚目的AKIKI-2研究[33]發(fā)布,其納入了來(lái)自法國(guó)39所ICU的278例重癥AKI患者,其結(jié)果表明延遲啟動(dòng)組與超長(zhǎng)延遲啟動(dòng)組在60d死亡率、并發(fā)癥數(shù)目、RRT治療時(shí)間等方面無(wú)顯著差異。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)如果少尿超過72h或BUN>112 mg/dl,在沒有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的情況下延遲RRT開始時(shí)間并沒有帶來(lái)額外的好處,反而增加了潛在的危害。顯然該項(xiàng)研究也沒有為RRT啟動(dòng)時(shí)機(jī)之爭(zhēng)畫上一個(gè)完美的句號(hào),因此未來(lái)仍需更多的大型RCT研究對(duì)此問題進(jìn)行論證。各研究對(duì)比見表1。

表1 腎臟替代治療最佳啟動(dòng)時(shí)機(jī)各研究對(duì)比

小結(jié):由于不同的研究對(duì)“早期”和“晚期”的定義尚不一致,因此早期啟動(dòng)RRT是否可以改善患者的臨床結(jié)局提高患者的遠(yuǎn)期生存率尚不能得到最終答案。研究發(fā)現(xiàn),不是所有重癥AKI患者都需要通過RRT治療才可達(dá)到緩解,部分研究發(fā)現(xiàn)早期啟動(dòng)并不能使患者獲益,甚至可影響患者腎功能的自行恢復(fù)以及導(dǎo)致有益物質(zhì)的丟失(如抗生素、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì))。因此在臨床工作中,對(duì)于合并AKI的膿毒癥患者,應(yīng)以預(yù)防或快速糾正危及生命的體液、電解質(zhì)和(或)酸堿平衡紊亂,滿足殘余腎無(wú)法滿足的代謝和液體需求為目標(biāo),不應(yīng)一味的追求早期啟動(dòng)。雖然目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)學(xué)者支持早期啟動(dòng)RRT,但因國(guó)內(nèi)的大多數(shù)研究多為單中心觀察性研究且“早與晚”的定義也尚不統(tǒng)一,故結(jié)論存在很大偏倚,所以建議按ADQI所提倡的,遵循個(gè)體化原則,結(jié)合現(xiàn)有的醫(yī)療資源對(duì)患者進(jìn)行及時(shí)救治。針對(duì)啟動(dòng)時(shí)機(jī)的問題未來(lái)仍需進(jìn)一步研究探索。