董建華 范文靜 吳 邊 黃 力 李 川 樊 蓉 葛永純

腎性貧血是維持性血液透析(MHD)患者最常見的并發(fā)癥之一,血紅蛋白未達標(biāo)者生活質(zhì)量降低,心血管事件和死亡風(fēng)險明顯增加[1]。紅細(xì)胞生成素(EPO)及鐵劑是糾正腎性貧血的有效藥物。但是,不管是EPO,還是鐵劑均存在使用的局限性及安全性問題,尤其是EPO低反應(yīng)性貧血,隨著外源性EPO劑量增加,MHD患者死亡風(fēng)險顯著增加[2,3]。羅沙司他是一種新型低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)類治療腎性貧血的藥物,臨床已證實其在改善MHD患者腎性貧血方面有效性和安全性[4-7]。然而,在羅沙司他治療EPO低反應(yīng)性貧血方面僅有個案報道[8]。因此,本文將回顧性分析羅沙司他治療MHD患者EPO低反應(yīng)性貧血的臨床效果。

對象和方法

研究對象選取在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心血液凈化中心MHD患者290例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)終末期腎病(ESRD)患者;(3)MHD治療3個月以上,3次/周;(4)透析血流量≥200 ml/min,單室尿素清除指數(shù)(spKt/v)>1.2;(5)血紅蛋白<100 g/L;(6)EPO劑量≥300 IU/(kg·周),持續(xù)治療>3個月;(7)患者自愿參加本臨床研究,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等骨髓造血異常;(2)消化道腫瘤、肺癌、膀胱癌、多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤;(3)支氣管擴張、消化性潰瘍、痔瘡和婦科疾病等慢性失血疾病;(4)近3個月內(nèi)有心肌梗死、急性冠脈綜合征、癲癇發(fā)作、腦卒中、血栓栓塞事件;(5)近3個月內(nèi)輸注紅細(xì)胞。

研究方法EPO(益比奧)持續(xù)治療3個月且最大劑量≥300 IU/(kg·周)仍不能維持血紅蛋白水平>100 g/L(EPO低反應(yīng)性[9])的患者轉(zhuǎn)換為羅沙司他(愛瑞卓)治療,對比觀察羅沙司他對EPO低反應(yīng)性貧血的療效。

羅沙司他用法和用量參考藥物說明書:根據(jù)患者體重給予羅沙司他每次100 mg(45～60 kg)或120 mg(≥60 kg),3次/周,透析日口服給藥。根據(jù)《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》將血紅蛋白治療靶目標(biāo)控制在110～120 g/L[10]。隨訪時間為3個月,每個月監(jiān)測血紅蛋白,根據(jù)血紅蛋白水平變化調(diào)整羅沙司他劑量(表1)。

表1 羅沙司他劑量調(diào)整

臨床資料、標(biāo)本的收集和檢測患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、腎移植史,透析齡、干體重、血管通路類型、透析模式,EPO、鐵劑、葉酸、維生素B12、磷結(jié)合劑和免疫抑制劑藥物應(yīng)用,輸血以及骨髓細(xì)胞學(xué)檢查。羅沙司他治療前后監(jiān)測收縮壓和舒張壓,檢測透析前血紅蛋白、血白細(xì)胞、血小板、血白蛋白、血二氧化碳、C反應(yīng)蛋白、血鈣、血磷、甲狀旁腺素、血清鐵、總鐵結(jié)合力和血清鐵蛋白,及透析前后血尿素氮、血清肌酐,并計算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和紅細(xì)胞生成素抵抗指數(shù)[9]。

轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)=血清鐵/總鐵結(jié)合力×100%

紅細(xì)胞生成素抵抗指數(shù)(ERI)=每周EPO使用劑量(IU)/體重(kg)/血紅蛋白(g/dl)

應(yīng)用羅沙司他前留取人促紅細(xì)胞生成素抗體(EPO-Ab),采血和rHuEPO給藥的時間間隔>3d,采用酶聯(lián)免疫分析法檢測。

統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用IBM《SPSS 20》軟件進行統(tǒng)計分析和處理。計量資料若服從正態(tài)分布,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示;若不服從正態(tài)分布,以四分位間距表示。羅沙司他治療前后檢測指標(biāo)變化采用配對樣本t檢驗(正態(tài)分布)或Wilcoxon檢驗(非正態(tài)分布)。計數(shù)資料以百分率表示,組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

基線資料入選22例患者,男性12例、女性10例,年齡55±16歲,中位透析齡102(38,163)月,干體重62.7±12.4 kg,其中11例行HD、11例行血液透析濾過(HDF),19例以自體動靜脈內(nèi)瘺(AVF)作為血管通路、3例為中心靜脈導(dǎo)管(CVC)。原發(fā)基礎(chǔ)疾病:12例(54.5%)高血壓、6例(27.3%)糖尿病、3例(13.6%)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1例(4.5%)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)血管炎,6例(27.3%)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(secondary hyperparathyroidism,SHPT)。4例(18.2%)為腎移植失功,3例(13.6%)有輸血史。應(yīng)用免疫抑制劑7例(31.8%)、碳酸鑭9例(40.9%)、碳酸鈣7例(31.8%)、司維拉姆4例(18.2%)。

羅沙司他使用前基線血紅蛋白81.1±10.3g/L [80.0(74.8, 89.8)g/L],4例(18.2%)TSAT≤20%,8例(36.4%)血清鐵蛋白≤200 μg/L,EPO-Ab均為陰性,余基線資料見表2。EPO平均劑量12 272±2 979 IU/周,ERI為24.7±5.5I,10例(45.5%)口服鐵劑、2例(9.1%)靜脈使用鐵劑、9例(40.9%)應(yīng)用葉酸。

表2 羅沙司他治療前后實驗室指標(biāo)比較

羅沙司他治療貧血的療效羅沙司他治療后10例口服鐵劑患者未調(diào)整用法劑量,2例靜脈鐵劑患者均調(diào)整為口服。羅沙司他使用劑量106.4±9.5 mg/次,治療1月、2月和3月后血紅蛋白均較基線明顯升高,分別升至102.0±16.9 g/L、102.7±16.8 g/L和105.9±16.1 g/L(P均<0.001)(圖1)。17例(77.2%)患者血紅蛋白>110 g/L,其中1例患者羅沙司他與司維拉姆同時服用后血紅蛋白無升高,調(diào)整為碳酸鑭后血紅蛋白升高。5例(22.7%)患者腎性貧血無改善,其中3例基礎(chǔ)疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡和1例ANCA相關(guān)血管炎,并服用免疫抑制劑。1例移植腎失功患者在治療1月時血紅蛋白明顯升高,但治療2月時血紅蛋白顯著下降,進一步檢測證實為細(xì)小病毒感染。

圖1 羅沙司他治療期間血紅蛋白變化

羅沙司他治療后總鐵結(jié)合力較基線升高(47.8±14.5 μmol/Lvs39.7±9.9 μmol/L,P=0.004),而血清鐵、TSAT、血清鐵蛋白無明顯變化;C反應(yīng)蛋白較基線下降[5.9(2.4, 9.3) mg/Lvs3.6(1.5, 5.6) mg/L,P=0.041],血鉀較基線升高(5.21±0.77vs4.72±1.00 mmol/L,P=0.033),余收縮壓、舒張壓及實驗室指標(biāo)均無差異(表2)。

討 論

EPO是臨床治療腎性貧血的有效藥物,很大程度上改善了患者預(yù)后。但是,仍有部分患者腎性貧血治療效果不佳;因為5%～10%的ESRD患者存在EPO低反應(yīng)性,導(dǎo)致血紅蛋白不達標(biāo)[11]。絕對或功能性鐵缺乏、維生素缺乏、炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)不良、透析不充分和SHPT是EPO低反應(yīng)性的常見原因[12]。本研究中EPO低反應(yīng)患者透析充分性、葉酸和維生素B12均達標(biāo),但存在不同程度鐵缺乏和炎癥狀態(tài)。KDIGO指南推薦，在起始EPO治療前補充鐵劑,提高EPO的反應(yīng)性,但ESRD患者升高的鐵調(diào)素水平和炎癥狀態(tài)依然限制了外源性鐵的吸收和利用,很多患者仍處于功能性鐵缺乏狀態(tài)。EPO低反應(yīng)性需要更高劑量的EPO和鐵劑,血紅蛋白難以持續(xù)達標(biāo),造成不良的臨床預(yù)后。隨著EPO反應(yīng)性降低,外源性EPO劑量增加,不論血紅蛋白是否達標(biāo),MHD患者死亡風(fēng)險均顯著增加。

羅沙司他可啟動HIF通路,全面調(diào)控紅細(xì)胞生成[13-14]。羅沙司他改善透析患者腎性貧血的有效性和安全性已得到證實[4-7]。本研究顯示，羅沙司他可有效改善HD患者EPO低反應(yīng)性貧血,觀察到血清鐵水平穩(wěn)定,總鐵結(jié)合力提高,而且C反應(yīng)蛋白降低。中國羅沙司他3期臨床試驗證實[5],羅沙司他在改善MHD患者貧血方面非劣效于EPO,而本研究納入患者羅沙司他應(yīng)用前貧血程度較嚴(yán)重，治療后貧血改善(血紅蛋白81.1±10.3 g/Lvs104±7 g/L,血紅蛋白<100 g/L比例 100.0%vs27.5%)。羅沙司他聯(lián)合口服補鐵改善透析患者貧血的效果與聯(lián)合靜脈補鐵療效相當(dāng)[15]。羅沙司他在未常規(guī)靜脈補鐵的情況下,也可顯著提升轉(zhuǎn)鐵蛋白和總鐵結(jié)合力,降低TSAT,維持血清鐵水平;可有效降低鐵調(diào)素水平,鐵調(diào)素下調(diào)幅度明顯高于EPO[5]。羅沙司他糾正炎癥狀態(tài)透析患者貧血的療效顯著優(yōu)于EPO。無論是否存在炎癥狀態(tài),羅沙司他均能有效改善貧血并維持血紅蛋白水平,而且應(yīng)用劑量無差異,炎癥狀態(tài)透析患者的EPO給藥劑量明顯增加。EPO升高血紅蛋白作用可被炎癥抑制,而羅沙司他幾乎不受炎癥狀態(tài)影響[5]。

日本羅沙司他3期臨床試驗亞組分析顯示,高C反應(yīng)蛋白患者羅沙司他維持劑量較基線下降,而EPO劑量卻較基線增加,羅沙司他可能對炎癥狀態(tài)的腎性貧血更有效[16]。Tanaka等[17]認(rèn)為亞組分析中存在諸多問題,高C反應(yīng)蛋白患者樣本量少,未考慮治療過程中C反應(yīng)蛋白水平變化,藥物初始治療劑量制定是否合適,故不足以證明羅沙司他對EPO抵抗性腎性貧血患者有效。Akizawa等[18]再次對羅沙司他3期臨床試驗進行事后分析,羅沙司他維持目標(biāo)血紅蛋白的劑量受C反應(yīng)蛋白、老年營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)和鐵代謝等EPO低反應(yīng)性因素和ERI的影響小,羅沙司他可能對EPO低反應(yīng)性貧血有益。

本研究中4例羅沙司他無效患者均為自身免疫性疾病并應(yīng)用激素,而3例移植腎失功患者雖應(yīng)用免疫抑制劑,但對腎性貧血治療有效,故考慮羅沙司他效果不佳可能與引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡、ANCA相關(guān)血管炎的自身抗體有關(guān)。在羅沙司他治療期間未調(diào)整免疫抑制方案,主要是因為自身抗體均為低滴度陽性或陰性,缺少增加免疫抑制劑的依據(jù),同時增加不良反應(yīng)風(fēng)險。中國羅沙司他3期臨床試驗研究方案未納入腎移植、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、ANCA相關(guān)血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑,以及單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等患者,故未見羅沙司他在上述人群的有效性和安全性[5],需進一步開展臨床試驗明確羅沙司他治療腎性貧血的適用人群。

本研究中羅沙司他與司維拉姆同時服用時腎性貧血無改善,調(diào)整為碳酸鑭后血紅蛋白升高。日本醫(yī)藥和醫(yī)療器械機構(gòu)報告[19],單劑量羅沙司他(200 mg)與碳酸司維拉姆(2 400 mg)或醋酸鈣(1 900 mg)合并用藥可導(dǎo)致血漿羅沙司他時間-藥物濃度曲線下面積(AUC)分別下降67%和46%,最大血藥濃度(Cmax)分別下降66%和52%。司維拉姆與羅沙司他間隔1h給藥時,對羅沙司他AUC和Cmax的作用減弱。碳酸鑭與羅沙司他同時服藥時對羅沙司他藥代動力學(xué)無影響[20]。然而,上述結(jié)果均基于正常人群的藥代動力學(xué)研究。另一項基于2 855例慢性腎臟疾病患者的羅沙司他藥代動力學(xué)研究顯示[21],羅沙司他與鐵劑、氯吡格雷、碳酸鈣、醋酸鈣、司維拉姆合并用藥時并不影響羅沙司他的時間-藥物濃度曲線和峰濃度。建議羅沙司他與多價陽離子藥物合用時至少間隔1h以上服用,以減少藥物間相互作用。

本研究羅沙司他治療3月后血鉀較基線明顯升高。中國羅沙司他3期臨床試驗研究結(jié)果亦顯示，羅沙司他的高鉀血癥發(fā)生率明顯高于阿法依泊汀患者[5]。但羅沙司他與高鉀血癥之間的聯(lián)系尚不明確,可能與患者貧血改善后食欲增加,鉀攝入增多有關(guān),需進一步研究探討羅沙司他導(dǎo)致高鉀血癥的藥理機制。

本研究為回顧觀察性研究,存在一定局限性,部分患者資料收集不全,隨訪時間、治療方案不統(tǒng)一。未監(jiān)測羅沙司他治療前后鐵調(diào)素變化,僅短期觀察羅沙司他對EPO低反應(yīng)性貧血的療效。未來還需前瞻性對照研究進一步證實羅沙司他在EPO低反應(yīng)性貧血的長期療效,及在其他疾病領(lǐng)域的應(yīng)用價值。

小結(jié):羅沙司他可有效改善MHD患者EPO低反應(yīng)性貧血,但對基礎(chǔ)疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡或ANCA相關(guān)血管炎等自身免疫性疾病患者療效欠佳。