任貴生 郭錦洲 趙 亮 徐維瑋 陳文萃 劉志紅 黃湘華

系統(tǒng)性輕鏈(AL)型淀粉樣變性是由于單克隆漿細(xì)胞產(chǎn)生的游離輕鏈異常折疊形成淀粉樣物質(zhì)沉積在組織或器官中,導(dǎo)致功能障礙的一種疾病[1],可累及腎臟、心臟、肝臟等多個(gè)重要器官,病情兇險(xiǎn),預(yù)后差。其發(fā)病率估計(jì)為10～14例/百萬(wàn)人口·年,但由于漏診或誤診,實(shí)際發(fā)病率可能更高[2]。隨著硼替佐米等蛋白酶體抑制劑、來(lái)那度胺等免疫調(diào)節(jié)劑和自體外周血造血干細(xì)胞移植(ASCT)的廣泛應(yīng)用,患者的預(yù)后獲得了很大改善,但仍有部分患者治療無(wú)效或復(fù)發(fā),亟需新的治療手段。達(dá)雷妥尤單抗(DARA)可以與單克隆漿細(xì)胞表面的CD38相結(jié)合,通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(ADCP)、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,此外還能夠調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境并快速消除免疫抑制細(xì)胞[3-4],已于2019年被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者。目前,國(guó)外已有少數(shù)研究提示了DARA對(duì)于復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性是安全有效的[5-8],但其在中國(guó)患者中的治療效果尚缺少研究進(jìn)行證實(shí)?；诖?本研究回顧性分析了19例接受DARA治療的中國(guó)復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者,以探討其臨床療效及安全性。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象2020年7月至2020年12月在國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心確診并接受DARA單藥治療的復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者共19例。

治療方案每次DARA給藥劑量為16 mg/kg。第1個(gè)月每周給藥1次,第2個(gè)月每2周給藥1次,后續(xù)每月給藥1次。給藥過(guò)程中根據(jù)患者有無(wú)輸液反應(yīng)及反應(yīng)的程度調(diào)整速度,如出現(xiàn)常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 5.0版)3級(jí)及以上不良反應(yīng)則停藥。DARA給藥前予甲潑尼龍80～120 mg靜滴,同時(shí)予異丙嗪肌注、氯雷他定和對(duì)乙酰氨基酚口服防止過(guò)敏,給藥過(guò)程中同步予地塞米松20 mg靜滴預(yù)防輸液反應(yīng)。根據(jù)情況酌情予護(hù)胃、利尿等對(duì)癥治療。

觀察指標(biāo)觀察DARA治療前后臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化:24h尿蛋白定量、血常規(guī)、血生化、血單特異性游離輕鏈、血清免疫固定電泳、N端前腦鈉肽(NT-proBNP)、肌鈣蛋白T(TnT)。根據(jù)有關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)血液學(xué)及器官反應(yīng),并記錄治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。

相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及定義復(fù)發(fā)是指經(jīng)治療取得緩解且維持3個(gè)月后出現(xiàn)血液學(xué)和(或)器官進(jìn)展,而難治則是指經(jīng)初始方案治療3個(gè)月后血液學(xué)及器官均無(wú)反應(yīng)[9]?；颊甙凑誐ayo 2012分級(jí)系統(tǒng)及嚴(yán)重心臟受累患者的歐洲分期,分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc和Ⅳ級(jí)[10-11]。在血液學(xué)反應(yīng)的評(píng)估上,對(duì)于基線血游離輕鏈差值(受累輕鏈與未受累輕鏈的差值,dFLC)>50 mg/L的患者,如治療后血游離輕鏈完全正常、血液及尿液免疫固定電泳均陰性,則定義為完全緩解(CR);如血dFLC<40 mg/L,則定義為非常好的部分緩解(VGPR);如血dFLC下降超過(guò)50%,則定義為部分緩解(PR);如達(dá)不到PR,則定義為血液學(xué)無(wú)反應(yīng)(NR)[9]。對(duì)于基線血dFLC在20～50 mg/L的患者,如治療后血dFLC<10 mg/L,定義為低游離輕鏈差值下的部分緩解(low-dFLC PR),反之則認(rèn)為NR[12]。腎臟反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)為:尿蛋白定量下降50%(至少下降≥0.5 g/d)且血清肌酐上升不超過(guò)基線的25%,而心臟反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)為:對(duì)于基線NT-proBNP>650 ng/L以上者下降幅度大于基線的30%,且降低300 ng/L以上;或基線心功能為NYHA分級(jí)3或4級(jí)的患者,心功能分級(jí)降低至少2個(gè)級(jí)別;或心臟射血分?jǐn)?shù)增加≥20%[9]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS 22.0》軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示,正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(范圍)表示。

結(jié) 果

基線資料納入19例患者中男性7例(36.8%),中位年齡為56(47,77)歲,中位病程為36(21,79)個(gè)月(表1),。Mayo分級(jí):Ⅰ級(jí)13例(68.4%),Ⅱ級(jí)2例(10.5%),Ⅲa級(jí)4例(21.1%)。所有患者均有腎臟受累,11例(57.9%)有心臟受累,均無(wú)肝臟受累證據(jù)?；颊吣虻鞍锥?.2±4.5 g/24h,血清肌酐97.24±61.88 μmol/L,6例(31.5%)患者估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<60 ml/(min·1.73m2)。12例(63.2%)患者血dFLC> 50 mg/L,7例(36.8%)患者的血dFLC在20～50 mg/L。

表1 19例患者的基線資料

患者既往接受了中位2(1,4)線治療,均曾經(jīng)接受硼替佐米治療,6例(31.6%)曾接受免疫調(diào)節(jié)劑治療,11例(57.9%)患者曾行ASCT。12例(63.2%)患者既往最佳療效為VGPR,2例(10.5%)為PR,5例(26.3%)為NR。

療效評(píng)估患者中位接受4(3,12)次DARA治療。11例(57.9%)患者在接受第1次治療后血dFLC即下降至<10 mg/L(圖1)。19例患者中有16例(84.2%)實(shí)現(xiàn)血液學(xué)緩解,3例(15.8%)對(duì)治療無(wú)反應(yīng)。對(duì)于12例基線血dFLC>50 mg/L的患者,4例(33.3%)實(shí)現(xiàn)血液學(xué)CR,6例(50%)達(dá)到VGPR?；颊?治療前血dFLC為191 mg/L,經(jīng)4次治療后上升至232.1 mg/L,而患者10治療前血dFLC為136.2 mg/L,經(jīng)11次治療后僅下降19.5%,療效評(píng)估為NR。在7例基線血dFLC 20～50 mg/L的患者中,有6例(85.7%)療效達(dá)到low-dFLC PR。患者7在7次治療后血dFLC無(wú)明顯變化,療效為NR(圖2)。

圖1 患者治療過(guò)程中血游離輕鏈差值(dFLC)的變化

圖2 患者末次治療后血dFLC的變化幅度dFLC:游離輕鏈差值；CR：完全緩解；VGPR：非常好的部分緩解；low-dFLC PR:低游離輕鏈差值下的部分緩解；NR：無(wú)反應(yīng)

中位隨訪4(1,7)個(gè)月,19例患者均存活,有3例(15.8%)獲得腎臟緩解?；颊?在治療7個(gè)月后尿蛋白定量從7.36g/24h下降至2.54g/24h,患者2在隨訪4個(gè)月后尿蛋白定量從19.37g/24h下降至2.87g/24h,患者5在治療6個(gè)月后尿蛋白定量從7.75g/24h降至1.5g/24h。其余患者尿蛋白定量及血白蛋白水平無(wú)明顯變化,但血清肌酐均保持穩(wěn)定。在11例心臟受累的患者中,患者2的NT-proBNP從1 496 ng/L下降至383 ng/L,獲得心臟緩解,其余10例患者心肌標(biāo)志物穩(wěn)定。

不良反應(yīng)大多數(shù)不良反應(yīng)與輸注相關(guān),且程度輕微。7例(36.8%)患者在第1次治療過(guò)程中出現(xiàn)咳嗽,發(fā)生在開(kāi)始治療后1.5(1.5,3.5)h,分級(jí)均為1級(jí)。1例(5.3%)患者在治療開(kāi)始后2h出現(xiàn)1級(jí)的寒戰(zhàn),體溫正常。10例(52.6%)患者在首次治療開(kāi)始1.75(1.75,3.5)h后出現(xiàn)咽喉不適,分級(jí)為1級(jí)。上述輸注相關(guān)不良反應(yīng)在暫停輸注后均迅速自發(fā)緩解,沒(méi)有患者需要終止治療。在第2次及以后的治療中,沒(méi)有患者發(fā)生輸注相關(guān)不良反應(yīng)。

非輸注相關(guān)相關(guān)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少(2例，10.5%)、感染(1例，5.3%)、發(fā)熱(4例，21.1%)?；颊?在第4次治療后中性粒細(xì)胞降至1.6×109/L,后自行恢復(fù),患者11在治療3次后中性粒細(xì)胞下降至1.23×109/L,給予粒細(xì)胞刺激因子200 μg皮下注射后迅速恢復(fù),未影響后續(xù)治療。3例患者在首次用藥的第2天出現(xiàn)低熱,感染指標(biāo)正常,血培養(yǎng)陰性,給予小劑量甲潑尼龍口服后體溫降至正常。患者6在第4次治療后出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高38℃,胸部CT示雙肺炎癥,CRP上升至128.5 mg/L,真菌G試驗(yàn)陽(yáng)性,予頭孢噻肟鈉舒巴坦聯(lián)合伏立康唑治療后感染得到有效控制(表2)。

表2 達(dá)雷妥尤單抗治療的不良反應(yīng)[n(%)]

討 論

隨著對(duì)AL型淀粉樣變性認(rèn)識(shí)的不斷深入以及硼替佐米、ASCT等的廣泛應(yīng)用,患者的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng),生活質(zhì)量也獲得了很大提高,但仍有40%的患者在診斷后2年內(nèi)死亡[13],這主要是由于部分患者不能耐受高強(qiáng)度的治療[6],或在治療過(guò)程中反復(fù)復(fù)發(fā)或?qū)Χ喾N藥物無(wú)反應(yīng)所致。對(duì)于復(fù)發(fā)或難治的患者,他們的血液學(xué)持續(xù)不緩解,器官功能進(jìn)行性惡化,需要革命性的治療手段才有可能進(jìn)行挽救。在2016年,Mayo醫(yī)學(xué)中心開(kāi)始進(jìn)行DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的探索,2例患者均獲得血液學(xué)CR[14],從此開(kāi)啟了疾病治療的新篇章。

在AL型淀粉樣變性的治療中,快速、深度、持續(xù)的血液學(xué)緩解至關(guān)重要,這是患者實(shí)現(xiàn)器官緩解、改善預(yù)后的決定性因素。獲得VGPR及以上血液學(xué)緩解的患者更易獲得器官緩解[6-7],而血液學(xué)CR或血dFLC<10 mg/L則預(yù)示著最佳的預(yù)后[15]。在我們的研究中,19例患者中有11例(57.9%)在接受第1次治療后血dFLC即下降至<10 mg/L,說(shuō)明DARA可以實(shí)現(xiàn)快速的血液學(xué)緩解。在中位接受4(3,12)次DARA治療后,12例基線血dFLC>50 mg/L的患者中有4例(33.3%)實(shí)現(xiàn)血液學(xué)CR,6例(50%)達(dá)到VGPR,而7例基線血dFLC 20～50 mg/L的患者中有6例(85.7%)療效達(dá)到low-dFLC PR(血dFLC<10 mg/L)。19例患者總體的血液學(xué)緩解率達(dá)到84.2%,且均為VGPR及以上。在Abeykoon等[5]的研究中,DARA單藥治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的血液學(xué)緩解率為78%,VGPR及以上為64%,而在Sanchorawala等[6]的研究中,對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)分別為90%和86%。Roussel等[7]的研究所報(bào)道的緩解率低于上述2項(xiàng)研究,40例患者的血液學(xué)緩解率為55%,VGPR及以上為47.5%,Kimmich等[8]則發(fā)現(xiàn),DARA單藥所帶來(lái)的血液學(xué)緩解率為64%,VGPR及以上為48%,而聯(lián)合硼替佐米則分別為66%和55%。我們的數(shù)據(jù)與上述研究對(duì)比可發(fā)現(xiàn),DARA在中國(guó)人群中的療效不亞于歐美人群。

需要注意的是,即使達(dá)到理想的血液學(xué)緩解,患者的器官功能恢復(fù)仍然出現(xiàn)較晚。在Kimmich等[8]的研究中,中位隨訪6個(gè)月,患者的腎臟緩解率為24%,心臟緩解率為22%。而Sanchorawala等[6]的研究顯示,患者腎臟獲得首次反應(yīng)的中位時(shí)間為18周,獲得最佳反應(yīng)的中位時(shí)間為54周,心臟則分別為20周和44周,患者的腎臟緩解率可達(dá)67%,心臟緩解率可達(dá)50%。Chung等[16]的研究發(fā)現(xiàn),52%的患者可獲得腎臟緩解,中位反應(yīng)時(shí)間為6月,而55%的患者可獲得心臟緩解,中位反應(yīng)時(shí)間為3.2月。在我們的研究中,19例腎臟受累的患者有3例(15.8%)獲得緩解,而11例心臟受累的患者中有1例實(shí)現(xiàn)緩解,這與我們的隨訪時(shí)間尚短有關(guān)。DARA的維持性治療有助于器官深度緩解,而只要血液學(xué)仍處于緩解狀態(tài),即使在治療6～12月后仍未出現(xiàn)器官反應(yīng)也不建議增加藥物或者調(diào)整治療方案[17-18]。相信隨著治療的繼續(xù)和隨訪時(shí)間的延長(zhǎng),本研究中的患者會(huì)越來(lái)越多地實(shí)現(xiàn)腎臟和心臟緩解。

DARA的不良反應(yīng)較少,且大多數(shù)為輸液相關(guān)。在我們的研究中,咳嗽、咽喉不適的發(fā)生率分別為36.8%和52.6%,大多數(shù)發(fā)生在輸注開(kāi)始2h左右,程度輕微,可自發(fā)緩解,與文獻(xiàn)中報(bào)道一致[19]。此外,4例患者出現(xiàn)非感染性的低熱,2例出現(xiàn)輕度的中性粒細(xì)胞減少,均可迅速恢復(fù),未影響治療。患者6為中老年女性,在治療過(guò)程中發(fā)生肺部細(xì)菌合并真菌感染,可能與患者持續(xù)存在的胸腔積液有關(guān),這也提示我們?cè)谥委熯^(guò)程中需要加強(qiáng)對(duì)患者一般狀態(tài)的評(píng)估和治療強(qiáng)度的把握。

本研究為DARA治療復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的初步觀察,僅納入4例(21.1%)Mayo分級(jí)為Ⅲa級(jí)的患者,因此對(duì)于器官受累嚴(yán)重的患者,DARA的療效和安全性還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。在后續(xù)的研究中,我們將更多地納入Mayo分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí)的患者,以全面評(píng)估DARA在復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性中的應(yīng)用價(jià)值。此外,隨訪時(shí)間較短,對(duì)于器官緩解和患者的長(zhǎng)期療效仍有待進(jìn)一步觀察。

小結(jié):對(duì)于復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者,DARA可實(shí)現(xiàn)快速、深度、持續(xù)的血液學(xué)緩解,為患者的器官功能和預(yù)后的改善奠定基礎(chǔ),且藥物的不良反應(yīng)輕微、可控。