沙博文，饒建華，鄭啟銅，吳 琛，成 峰

外科手術(shù)治療是肝癌獲得根治的最有效途徑。目前，大部分中晚期肝癌患者不能獲得根治性手術(shù)治療。因此，在臨床實(shí)踐中需要高度關(guān)注并深入探討中晚期肝癌的降期轉(zhuǎn)化治療策略。為此，本文對(duì)近期南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽中心收治的1 例肝癌晚期伴門靜脈癌栓患者，經(jīng)過成功精準(zhǔn)降期治療后接受根治性手術(shù)切除的過程進(jìn)行報(bào)道，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為進(jìn)一步提高中晚期肝癌的治療效果提供思路。

1 病例資料

患者，男，46 歲，因“右上腹部不適1 個(gè)月”于2019 年4 月29 日入院。既往30 年慢性乙型病毒性肝炎病史，未作正規(guī)治療。入院檢查結(jié)果如下：乙肝表面抗原（+）、表面抗體（+）、e抗體（+）、核心抗體（+），甲胎蛋白32.55 ng/mL。乙肝病毒DNA ＜500 U/mL。肝臟吲哚菁綠清除實(shí)驗(yàn)15 min 滯留率（ICG R15）為20%。上腹部CT（平掃+增強(qiáng)）檢查提示，肝臟S6段可見多發(fā)團(tuán)狀低密度影，邊界欠清，門脈左右支匯合處及右分支可見充盈缺損。考慮肝癌伴門脈癌栓（圖1）。

結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果，患者被診斷為原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓，TNM 分期為T4N0M0，巴塞羅那分期為C期，慢性病毒性肝炎，肝硬化。肝內(nèi)多發(fā)病灶，門靜脈右支及左右支匯合處癌栓，屬晚期腫瘤。肝臟吲哚菁綠清除實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚍从掣闻K的儲(chǔ)備功能，目前普遍認(rèn)為半肝和多段肝切除術(shù)需要ICG R15＜10%，若ICG R15 為20%～29%，只允許行單個(gè)肝段切除［1-2］。患者的ICG R15 為20%，肝臟儲(chǔ)備功能差，肝臟硬化，若立即行右半肝切除+門靜脈取栓重建手術(shù)治療，殘余肝臟體積較小，圍手術(shù)期出現(xiàn)肝功能衰竭以及后期腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，難以取得根治性手術(shù)治療的效果，其遠(yuǎn)期預(yù)后較差。經(jīng)科室討論，向患者及家屬分析病情及風(fēng)險(xiǎn)后，決定擬行降期轉(zhuǎn)化治療，爭(zhēng)取達(dá)到根治手術(shù)切除。

2019年5月6日，患者行第1次肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），同時(shí)予保肝、抗病毒治療。2019年5月27日患者開始行定向放射治療，靶區(qū)包括肝臟病灶及門靜脈癌栓，總劑量為50Gy/25f（2Gy/f）。2019年6月20日，患者行上腹部CT檢查提示腫瘤病灶對(duì)碘油攝取良好，肝臟腫瘤病灶穩(wěn)定，門脈癌栓未見明顯進(jìn)展（圖2）。

圖2 第1次TACE治療后腹部CT

但患者的腫瘤標(biāo)志物水平較前有所上升，甲胎蛋白上升至53.69 ng/mL。2019 年7 月4 日，患者行第2次TACE治療?；颊叱鲈汉?，開始口服分子靶向藥物甲磺酸阿帕替尼，劑量為250 mg/d。為進(jìn)一步降期治療，爭(zhēng)取根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，8月患者同步進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）抗程序性死亡因子（programmed cell death 1，PD-1）抗體免疫治療，每3周靜脈滴注卡瑞利珠單抗200 mg。治療的同時(shí)檢測(cè)了患者的甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素、心肌酶譜，預(yù)防免疫治療相關(guān)并發(fā)癥，如免疫性垂體炎、甲狀腺炎、心肌炎等。此外還檢測(cè)了患者的淋巴細(xì)胞分群，追蹤免疫治療反應(yīng)，2次免疫治療后發(fā)現(xiàn)患者CD3+、CD8+、NK細(xì)胞較治療前上升，提示免疫治療獲益可能（圖3）。

圖3 患者免疫治療前后淋巴細(xì)胞變化

2020年4月16日，患者再次入院評(píng)估，血常規(guī)、生化全套檢查未見明顯異常，2020 年4 月17 日，患者行上腹部CT（平掃+增強(qiáng)）檢查提示，肝臟腫瘤病灶較前明顯縮小，門靜脈癌栓縮小.患者肝臟右葉較前萎縮，左葉代償性增大，胸部CT（平掃）：雙肺多發(fā)毛玻璃樣結(jié)節(jié)，較前相仿（圖4）。

圖4 經(jīng)過降期轉(zhuǎn)化治療后患者CT檢查結(jié)果

ICG R15為13%。診療組綜合評(píng)估患者的病情后，排除手術(shù)禁忌，2020年4月22日，患者行右半肝切除術(shù)+膽囊切除術(shù)，手術(shù)完整切除腫瘤病灶所在的右半肝（圖5）。

圖5 右半肝及腫瘤標(biāo)本

患者術(shù)后病理檢查提示，肝細(xì)胞癌伴治療后改變，EDMONDSON 分級(jí)Ⅲ，微血管癌栓MVI1 級(jí)，癌組織侵犯神經(jīng)（圖6）。

圖6 腫瘤病理學(xué)檢查圖像（HE染色，×200）

患者經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間轉(zhuǎn)化降期治療，為肝臟左葉代償性增生爭(zhēng)取了時(shí)間，但患者術(shù)后腹水量仍較多，平均每日1 000 mL。在積極支持治療后，患者的肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，同時(shí)每日腹水量也逐漸減少。2020年5月12日，術(shù)后第20天，患者拔除腹腔引流管，并順利出院。為預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)同時(shí)考慮到患者的經(jīng)濟(jì)狀況，決定術(shù)后追加2個(gè)周期的免疫治療。

2 討論

目前，肝癌的治療方式首選根治性切除，但肝癌起病隱匿，早期診斷困難，病情進(jìn)展迅速，且大部分患者合并肝炎肝硬化，可行手術(shù)治療的病例僅占20%～30%［3-4］。近年來(lái)肝癌的診斷治療不斷取得進(jìn)展，但如何進(jìn)一步改善肝癌患者，尤其中晚期肝癌患者的預(yù)后仍存在不少挑戰(zhàn)。降期治療作為一種過渡治療，為晚期肝癌患者獲得根治手術(shù)提供了機(jī)會(huì)。包括放療、化療、分子靶向藥物治療等，各有優(yōu)勢(shì)的同時(shí)也存在局限性，需要多學(xué)科精密合作，對(duì)術(shù)前診斷進(jìn)行深入探討，制定個(gè)體化的治療規(guī)劃，才能為肝癌的降期治療提供更精準(zhǔn)的方案［5］。

近年來(lái)，TACE 被認(rèn)為是肝癌非手術(shù)治療的有效方法之一，通過導(dǎo)管選擇肝臟腫瘤的供血?jiǎng)用}，用帶有化療藥物的碘化油乳劑對(duì)其進(jìn)行栓塞，然后用顆粒栓塞劑加強(qiáng)栓塞效果［6］。多項(xiàng)研究證實(shí)TACE 在晚期肝癌降期治療中的作用［7-8］。但又有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過單一的TACE治療后，腫瘤的供血血管減少，但缺血或缺氧的腫瘤組織會(huì)刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活化，進(jìn)而促進(jìn)新生血管形成，從而可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移［9］。甲磺酸阿帕替尼通過高度競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）的活性，從而抑制腫瘤的血管生成［10-11］。臨床研究表明，接受TACE聯(lián)合分子靶向藥物的肝癌患者預(yù)后優(yōu)于僅接受TACE 治療的患者［12-14］。

肝癌合并門靜脈癌栓（portal vein tumorthrombus，PVTT）的診治，強(qiáng)調(diào)通過聯(lián)合多學(xué)科的綜合治療手段，延長(zhǎng)生存期和改善生活質(zhì)量。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)2018年提出肝癌合并PVTT的診療方案［15］。強(qiáng)調(diào)肝癌合并PVTT的治療應(yīng)在保證肝臟功能的同時(shí)，根據(jù)腫瘤分期和癌栓分型不同，初次治療時(shí)應(yīng)采用適當(dāng)方法，最大程度地控制肝臟腫瘤原發(fā)病灶及PVTT。隨著放療技術(shù)的不斷提高，可以在提高靶區(qū)劑量的同時(shí)，更好地保護(hù)正常組織。內(nèi)放射治療，如門靜脈植入I125粒子條聯(lián)合TACE 能顯著提高門脈癌栓的治療效果。研究表明，術(shù)前小劑量放療對(duì)部分癌栓，如不超過門靜脈主干起始處2 cm，可達(dá)到降期治療的效果，在不增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后肝功能不全的同時(shí)降低復(fù)發(fā)率［16］。

隨著肝癌細(xì)胞分子機(jī)制的深入研究，臨床逐漸開始使用多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，如倫伐替尼、樂伐替尼、阿帕替尼等［17-18］。此外，PD-1 以及程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PDL1）信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)，也促使了ICI 的應(yīng)用［19］。免疫檢查點(diǎn)是抑制免疫系統(tǒng)激活的重要環(huán)節(jié)，腫瘤組織中其受體表達(dá)通常上調(diào)，促使腫瘤細(xì)胞逃避宿主的免疫檢測(cè)，ICI 可以阻斷相關(guān)途徑，增強(qiáng)宿主對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，相比傳統(tǒng)化療不良反應(yīng)小。兩類藥物均為晚期肝癌的治療提供了新思路，研究表明，酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合ICI 治療晚期肝細(xì)胞癌，效果遠(yuǎn)超單獨(dú)靶向治療或免疫治療，可見二者聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同增效［20-22］。但隨著ICI在腫瘤治療領(lǐng)域應(yīng)用的逐步增加，相關(guān)并發(fā)癥逐步增多，如內(nèi)分泌系統(tǒng)障礙（甲狀腺、垂體、腎上腺皮質(zhì)功能障礙等），皮膚黏膜、神經(jīng)肌肉及心肌損害等［23-24］。重視出現(xiàn)的新癥狀結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查做出早期診斷，根據(jù)癥狀程度決定是否停止免疫治療，口服激素代替治療，是免疫相關(guān)并發(fā)癥的防治原則［25］。本例患者每個(gè)ICI治療周期都監(jiān)測(cè)其垂體、甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)功能及心肌標(biāo)志物，定期檢查四肢軀干皮膚黏膜，未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

本例患者采用TACE、放療、分子靶向藥物、免疫治療等，在近10 個(gè)月的綜合治療后，肝右葉病灶明顯縮小，門靜脈癌栓由Ⅲ型降為Ⅱ型，從門靜脈左右支匯合處及右支癌栓減小到僅門靜脈右支癌栓。同時(shí)，患者的肝右葉萎縮，左葉代償性增大，肝臟的儲(chǔ)備功能較前明顯改善，減少了術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。最終，順利實(shí)施根治性手術(shù)治療，極大地改善了患者預(yù)后。綜上所述，經(jīng)過多學(xué)科討論與合作，根據(jù)患者具體情況制定個(gè)體化降期轉(zhuǎn)化治療方案，能夠提高晚期肝癌的手術(shù)切除率及有效率，從而進(jìn)一步改善晚期肝癌患者的預(yù)后。但是，晚期肝癌的綜合降期再根治切除，目前仍處于臨床探索階段。因而，未來(lái)大樣本的臨床研究陸續(xù)展開，將為晚期肝癌患者的綜合治療帶來(lái)更確切的依據(jù)和更精準(zhǔn)的方案。