單探幽，李婉瑩，高社干

光動(dòng)力治療(Photodynamic therapy,PDT)作為腫瘤治療的一種有效補(bǔ)充，在早期、中晚期食管癌中均取得了良好療效。保證光動(dòng)力療效的兩大關(guān)鍵因素為光敏劑及合適波長的激光照射。腫瘤在相同的光能量、不同的光敏劑劑量下對(duì)治療效果有一定影響。本課題組回顧性分析了進(jìn)行光動(dòng)力治療的38例中晚期吞咽困難食管癌患者，對(duì)不同劑量的光敏劑劑量進(jìn)行分析研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選擇2019年1月至2020年1月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的吞咽不利的食管癌患者38例，根據(jù)光敏劑血卟啉劑量分組。高劑量組(3 mg·kg-1)15例，其中男8例，女7例，年齡50～77歲，中位年齡65歲；均經(jīng)胃鏡活檢病理確診為鱗狀細(xì)胞癌；根據(jù)食管癌吞咽困難評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(Stooler吞咽困難分級(jí))，Ⅰ級(jí)0例，Ⅱ級(jí)4例，Ⅲ級(jí)10例，Ⅳ級(jí)2例。低劑量組(2 mg·kg-1)23例，其中男15例，女8例；年齡51～73歲，中位年齡65歲；均經(jīng)胃鏡活檢病理確診為鱗狀細(xì)胞癌；根據(jù)食管癌吞咽困難評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(Stooler吞咽困難分級(jí))，Ⅰ級(jí)0例，Ⅱ級(jí)4例，Ⅲ級(jí)13例，Ⅳ級(jí)6例。見表1。

表1 兩組患者吞咽困難對(duì)比 例(%)

1.2 藥物與儀器使用國產(chǎn)雷邁公司的630PDT治療儀，最大輸出功率均達(dá)2 000 mW；光敏劑使用重慶邁樂制藥有限公司的血卟啉注射液。

1.3 治療方法

1.3.1 高劑量組注射光敏劑：用藥前將冰凍藥品置室溫避光融化，取原液在患者前臂做皮膚劃痕試驗(yàn)，觀察15 min，皮試如無紅腫硬結(jié)等過敏現(xiàn)象，則按照3 mg·kg-1的劑量加入250 mL生理鹽水中，在1 h內(nèi)滴注完畢，滴注過程中嚴(yán)密觀察患者生命體征。滴注結(jié)束后48 h，進(jìn)行激光治療。光動(dòng)力照射：取左側(cè)臥位，咽部麻醉后插入胃鏡，觀察食管腔內(nèi)情況，確定病變的部位和大小，若食管管腔狹窄致胃鏡不能通過，先行探條或球囊適當(dāng)擴(kuò)張[6]，或更換超細(xì)胃鏡，將病變置于視野中央，由活檢孔插入柱狀光纖，使光纖盡量貼近病變位置進(jìn)行照射，根據(jù)病變的范圍采用不同的柱狀光纖(彌散端長度2.5～4.0 cm)，照射范圍需超過病灶邊緣0.5 cm，充分覆蓋病灶。治療結(jié)束后觀察有無活動(dòng)性出血及其它異常，如無異常退鏡。術(shù)后監(jiān)測生命體征。照射光劑量為300～400 mW·cm-2，照射時(shí)間為750～1 200 s，柱狀光纖設(shè)定能量密度為225～480 J·cm-2。

1.3.2 低劑量組注射光敏劑：光敏劑按照2 mg·kg-1的劑量加入250 mL生理鹽水中，在1 h內(nèi)滴注完畢，滴注過程中嚴(yán)密觀察患者生命體征。方法同高劑量組。

1.3.3 療效評(píng)價(jià)本研究針對(duì)食管癌晚期姑息治療病人，以實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)為基礎(chǔ)[23]，內(nèi)鏡下測量管腔直徑和稀鋇造影綜合判斷腫瘤大小和管腔狹窄的最小直徑進(jìn)行判定。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中僅設(shè)部分緩解(partial response，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progression disease，PD)，不設(shè)完全緩解(complete response，CR)。選擇光動(dòng)力治療后1個(gè)月、3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。判定標(biāo)準(zhǔn)：治療前后分別測量狹窄段最小直徑，PR為治療后最小直徑增加≥30%；PD為治療后最小直徑縮小≤20%；SD為治療后最小直徑變化在PR和PD兩者之間。

2 結(jié)果

2.1 毒副反應(yīng)兩組患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)有光過敏反應(yīng)、胸骨后疼痛、穿孔、發(fā)熱、出血。其中高劑量組發(fā)生光過敏反應(yīng)20.00%(3/15)、胸骨后疼痛86.67%(13/15)、穿孔6.67%(1/15)、發(fā)熱6.67%(1/15)、出血6.67%(1/15)。低劑量組發(fā)生光過敏反應(yīng)8.70%(2/23)、胸骨后疼痛47.83%(11/23)、出血43.48%(1/23)。低劑量組除在胸骨后疼痛方發(fā)生率低于高劑量組(P<0.05)，其余毒副反應(yīng)發(fā)生率兩組無差異。見表2。

表2 兩組患者的毒副反應(yīng)比較 例(%)

2.2 1個(gè)月后療效對(duì)比高劑量組治療前Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為80.00%，治療1個(gè)月后Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為13.33%，明顯低于治療前，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。低劑量組治療前Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為82.61%，治療1個(gè)月后Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為17.39%，明顯低于治療前，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。兩組治療1個(gè)月后Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表3 高劑量組患者治療前后Ⅲ～Ⅳ級(jí)吞咽不利的比較(1個(gè)月) 例(%)

表4 低劑量組患者治療前后Ⅲ～Ⅳ級(jí)吞咽不利的比較(1個(gè)月) 例(%)

表5 兩組患者治療術(shù)后1個(gè)月Ⅲ～Ⅳ級(jí)吞咽不利的比較 例(%)

2.3 3個(gè)月后療效對(duì)比高劑量組治療前Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為80.00%，治療3個(gè)月后Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為53.33%，明顯低于治療前，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。低劑量組治療前Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為82.61%，治療3個(gè)月后后Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率為26.09%，明顯低于治療前，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表7。兩組治療3個(gè)月后Ⅲ～Ⅳ吞咽不利率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表8。

表6 高劑量組患者治療前后Ⅲ～Ⅳ級(jí)吞咽不利的比較(3個(gè)月) 例(%)

表7 低劑量組患者治療前后Ⅲ～Ⅳ級(jí)吞咽不利的比較(3個(gè)月) 例(%)

表8 兩組患者光動(dòng)力治療術(shù)后3個(gè)月Ⅲ～Ⅳ級(jí)吞咽不利的比較 例(%)

3 討論

食管癌是臨床上常見的消化道腫瘤，全球范圍內(nèi)其發(fā)病率居第七位，死亡率居第六位[1]。早期食管癌可通過胃鏡下切除達(dá)到根治效果，中晚期食管癌治療方法包括手術(shù)、放療、化療及內(nèi)鏡治療，也可以聯(lián)合應(yīng)用。外科手術(shù)是食管癌的首選方法，但由于局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后的5 a生存率并不盡如人意。單純放療多用于頸段、胸上段食管癌，但單純放療對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病灶無法控制，接受傳統(tǒng)劑量單純放療5 a存活率僅在0%～10%之間[2-3]。NCCN指南推薦DDP + 5-FU 方案為食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但易引起強(qiáng)烈的毒副反應(yīng)且療效有限[4]。由于部分患者就診時(shí)已是晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，且合并食管梗阻或進(jìn)食困難，尋找高效緩解患者癥狀、提高生存質(zhì)量的治療方法是臨床急需解決的重要問題。

PDT是上世紀(jì)70年代發(fā)展起來的，指利用光敏劑及相應(yīng)光源，誘發(fā)光化學(xué)反應(yīng)、破壞腫瘤細(xì)胞的一種新型療法。對(duì)不宜手術(shù)的中晚期食管癌患者行PDT 能減小腫瘤病變范圍、緩解臨床癥狀，毒副作用輕微，提高生存質(zhì)量[5]。PDT 治療晚期及術(shù)后復(fù)發(fā)的食管癌，短期完全應(yīng)答率為 15%，中位生存期2.9～13.8個(gè)月，可明顯緩解吞咽困難和出血等并發(fā)癥，改善患者生存質(zhì)量[6-7]。PDT需具備3個(gè)基本要素：光敏劑、激發(fā)光和分子氧。根據(jù)光敏劑親腫瘤組織的特性，在特定波長激發(fā)光的照射下，光敏劑獲得能量，由基態(tài)轉(zhuǎn)化為激發(fā)態(tài)，聚集在腫瘤組織中的光敏劑可將光子的能量傳遞給腫瘤組織中的氧，使之成為激發(fā)態(tài)的單線態(tài)氧，進(jìn)而破壞腫瘤細(xì)胞中多種生物大分子，引起腫瘤細(xì)胞凋亡與壞死[8]。此外，PDT還可以造成血管內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜損傷，引起微血栓形成、血管活性分子釋放增加和血管壁通透性增高，從而導(dǎo)致腫瘤微循環(huán)障礙[9]。同時(shí)腫瘤細(xì)胞對(duì)光敏劑有優(yōu)勢攝取及滯留時(shí)間較長的特點(diǎn)，保證了其他正常組織受影響最小。目前已有多項(xiàng)研究報(bào)道PDT在各種腫瘤治療中療效可靠[10-12]。雖然PDT 在臨床上具有良好的安全性，但同時(shí)也存在一定的不良反應(yīng)，比如光敏劑在皮膚中排泄慢，極易產(chǎn)生皮膚毒性反應(yīng)，應(yīng)嚴(yán)格避光；在消化道的治療中，由于腫瘤壞死可引起穿孔或出血；血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative，HPD)有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如心肌梗塞、心跳驟停等[13-15]。PDT治療為惡性腫瘤治療提供了新的方法，但臨床療效不穩(wěn)定[8]。PDT聯(lián)合化療對(duì)膽管癌、宮頸癌、皮膚癌、食管癌可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[16-17]。PDT能有效激活宿主免疫，其介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和某些光敏劑可能會(huì)產(chǎn)生特殊的腫瘤抗原，使 PDT 治療的癌細(xì)胞比其他方法殺死的癌細(xì)胞更具免疫原性，PDT與免疫治療聯(lián)合可增強(qiáng)抗腫瘤效果[18]。

本研究共納入38例中晚期吞咽困難的食管癌患者，對(duì)光動(dòng)力治療的療效、安全性及劑量進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示PDT治療食管癌能有效緩解吞咽困難，且低劑量組疼痛、食管瘺的發(fā)生率明顯低于高劑量組。表明光動(dòng)力治療在緩解病情的同時(shí)，可明顯改善患者生存質(zhì)量，顯示了良好的臨床前景，但缺乏臨床大樣本及長期的療效觀察，有待進(jìn)一步研究。作者將繼續(xù)隨訪患者生存期，為臨床研究提供數(shù)據(jù)，同時(shí)也將繼續(xù)探索如何增強(qiáng)PDT治療的抗腫瘤效果，推動(dòng)PDT治療的臨床應(yīng)用。