陳禮梅，林曉潔，徐嘉輝，陳映梅，胡紅艷，楊楚微

510095 廣州，廣東省第二中醫(yī)院/廣東省中醫(yī)院工程技術(shù)研究院 治未病科

宮頸癌是我國最為常見的婦科惡性腫瘤之一，中國腫瘤登記地區(qū)宮頸癌發(fā)病率位居女性的第6位[1]，宮頸鱗狀細(xì)胞癌(cervical squamous cell carcinoma,CSCC)是宮頸癌中最常見的組織類型，約占全部宮頸癌的80%～90%[2-3]。近年來CSCC的發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢[4]，許多年輕CSCC患者在經(jīng)子宮根治性切除術(shù)(包括切除或不切除雙側(cè)輸卵管附件)后，發(fā)生卵巢功能受損，出現(xiàn)潮熱、煩躁、情緒低落、陰道干燥、骨關(guān)節(jié)酸痛等一系列圍絕經(jīng)期綜合征(perimenopausal syndrome,PMS)的臨床癥狀[5-6]。激素替代療法(hormone replacement therapy,HRT)，針對PMS癥狀，可以調(diào)整患者激素水平，改善患者臨床癥狀，但是HRT治療對CSCC患者臨床療效及是否對腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移存在影響，目前尚不明確?；诖耍狙芯恐荚谔接慔RT對CSCC術(shù)后PMS患者的臨床療效和安全性，擬為CSCC術(shù)后患者的臨床治療提供相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?，F(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2016年1月至2019年12月廣東省第二中醫(yī)院收治的100例經(jīng)手術(shù)治療后出現(xiàn)PMS癥狀的CSCC患者作為研究對象，并采用隨機(jī)數(shù)字表法按照住院號順序分為研究組(50例)和對照組(50例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)術(shù)后病理確診為CSCC患者；2)接受根治性手術(shù)，包括術(shù)中切除子宮雙側(cè)附件或未切除雙側(cè)附件；3)術(shù)前未絕經(jīng)；4)術(shù)后確診PMS；5)愿意接受試驗(yàn)措施或?qū)φ沾胧?，并簽署知情同意書。排除?biāo)準(zhǔn)：1)合并嚴(yán)重心肝腎疾病或精神疾病或感染者；2)合并甲狀腺疾病、糖尿病者；3)有激素治療禁忌癥者；4)本研究開始前3個(gè)月內(nèi)曾行其它激素治療者。本研究均取得全部患者及家屬的知情同意，并獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 干預(yù)治療期間給予患者合理的飲食指導(dǎo)、心理疏通干預(yù)、及健康生活方式和體育活動鍛煉建議，對PMS癥狀給予相應(yīng)的對癥處理，患者不接受雌激素添加，進(jìn)行常規(guī)治療，臨床隨訪6個(gè)月。

1.2.2 研究組 在健康生活方式和體育鍛煉及飲食、心理指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，參照《絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南(2012版)》[7]進(jìn)行HRT治療，由于本組研究對象均為子宮切除患者，故采用單雌激素添加法，按照指南用藥劑量從最低劑量且能有效緩解癥狀的劑量開始，故給予口服戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號：進(jìn)口藥品注冊證號：H20160679，藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20171038)，1次/天，0.5 mg/次，采用周期序貫療法(用藥21天，停藥7天)，連續(xù)用藥6個(gè)月，用藥期間每月隨訪一次，用藥劑量也可調(diào)整至1～2 mg/次，用藥后臨床隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

對比2組患者治療前后的Kupperma評分、血清性激素水平、血脂水平、骨質(zhì)含量、血清腫瘤標(biāo)志物水平、臨床療效及不良反應(yīng)。1)PMS癥狀Kupperma評分：根據(jù)Kupperman評分標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀主要包括潮熱出汗、感覺異常、失眠、情緒波動、抑郁、眩暈、疲乏、頭痛、骨關(guān)節(jié)痛、心悸、皮膚蟻?zhàn)吒?、性生活、泌尿感染等?3項(xiàng)癥狀，每項(xiàng)按照程度評分0～3分，按照總分分為：無癥狀(0～15分)、輕度癥狀(16～20分)、中度癥狀(21～35分)和重度癥狀(>35分);2)性激素水平：采用放射免疫法檢測患者血清二醇(estradiol,E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平;3)血脂水平：采用酶比色法測定血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平;4)骨質(zhì)含量：采用熒光光度法檢測堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)濃度;5)血清腫瘤標(biāo)志物水平：采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma,SCC-Ag)、血管內(nèi)皮生長因子C(vascular endothelial growth factor C,VEGF-C)、基質(zhì)屬蛋白酶2(matrix proteinase 2,MMP-2)、基質(zhì)屬蛋白酶9(matrix proteinase 9,MMP-9)水平;6)不良反應(yīng)：記錄隨訪期間的不良反應(yīng)，包括乳房脹痛、出血、體重增加過快、身體疼痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Excel 2010軟件建立數(shù)據(jù)庫，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對滿足正態(tài)或近似滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；對計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比或百分比(%)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組一般資料比較

2組患者在年齡、BMI、FIGO臨床分期等一般資料之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，2組患者一般資料具有可比性(表1)。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組患者治療前后Kupperma評分比較

2組患者治療前的Kupperma評分之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后HRT治療組的Kupperma評分較治療前明顯降低(P<0.001)，而治療后HRT治療組的Kupperma評分也明顯低于對照組(P<0.001)(表2)。

表2 2組患者治療前后Kupperma評分比較

2.3 2組患者治療前后性激素水平比較

組間比較：治療前2組患者的E2、FSH和LH水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后2組患者的E2、FSH和LH水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，具體表現(xiàn)為研究組E2水平高于對照組，F(xiàn)SH和LH水平低于對照組。組內(nèi)比較：研究組HRT治療前后的E2、FSH和LH水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，表現(xiàn)為治療后E2水平升高，F(xiàn)SH和LH水平降低；而對照組常規(guī)治療前后的E2、FSH和LH水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表3)。

表3 2組患者治療前后性激素水平比較

2.4 2組患者治療前后血脂及骨密度水平比較

組間比較：治療前2組患者的TC、LDL-C、HDL-C和APL水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后2組患者的HDL-C和APL水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，具體表現(xiàn)為研究組經(jīng)HRT治療后的HDL-C和APL水平高于對照組。組內(nèi)比較：研究組HRT治療前后的TC、LDL-C、HDL-C和APL水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，表現(xiàn)為治療后TC和LDL-C水平降低，HDL-C和APL水平升高；而對照組常規(guī)治療前后的TC、LDL-C、HDL-C和APL水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表4)。

表4 2組患者治療前后血脂及骨密度水平比較

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2.5 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

組間比較：治療前與治療后2組患者的SCC-Ag、VEGF-C、MMP-2和MMP-9水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。組內(nèi)比較：研究組與對照組在治療前后的SCC-Ag、VEGF-C、MMP-2和MMP-9水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表5)。

表5 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.6 2組患者不良反應(yīng)比較

研究組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為22.0%與對照組的16.0%相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.585,P=0.444)(表6)。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討 論

CSCC是宮頸癌的最常見類型，常規(guī)的根治性手術(shù)或放化療都會對卵巢功能造成影響進(jìn)而引起PMS癥狀[8]。HRT就是采用激素補(bǔ)充治療用于緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，HRT包括單用雌激素和孕激素，及雌激素、孕激素的聯(lián)合應(yīng)用[9-10]。對于尚未絕經(jīng)的年輕CSCC患者，行宮頸癌根治性切除手術(shù)或放化療治療均會對嚴(yán)重影響正常的卵巢功能，導(dǎo)致出現(xiàn)明顯的PMS臨床癥狀。因此，手術(shù)前對未絕經(jīng)的年輕女性CSCC患者采取卵巢功能保護(hù)措施以及手術(shù)后使用適當(dāng)?shù)腍RT治療具有重要作用[11]。萬鳳知等[12]對680 235例絕經(jīng)婦女HRT治療與宮頸癌的相關(guān)性的Meta分析結(jié)果顯示，絕經(jīng)婦女使用使用HRT治療治療不會增加宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但由于中國女性傳統(tǒng)上對激素治療的抵觸與恐懼，使得目前HRT在婦科惡性腫瘤幸存者中應(yīng)用受到很大限制。

有研究表明[13]，過早的絕經(jīng)和卵巢功能的減退會通過其對心血管功能、骨骼等的影響使女性的預(yù)期壽命明顯降低，而這種對健康和預(yù)期壽命不良影響與體內(nèi)的低雌激素水平有關(guān)。既往研究表明[14]，HRT治療能夠有效減少雌激素水平降低而引起的圍絕經(jīng)期臨床癥狀，同時(shí)也能降低心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥及疏松后骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本組資料中，經(jīng)HRT治療后研究組的E2水平高于對照組，F(xiàn)SH和LH水平低于對照組；同時(shí)組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)治療后研究組的E2水平升高，F(xiàn)SH和LH水平降低。機(jī)體內(nèi)FSH和LH水平提高提示卵巢功能的恢復(fù)。研究還發(fā)現(xiàn)，研究組經(jīng)HRT治療后的HDL-C水平和APL水平高于對照組，組內(nèi)比較表現(xiàn)為經(jīng)HRT治療后的TC水平和LDL-C水平降低，HDL-C和APL水平升高。表明研究組患者經(jīng)HRT后心血管功能得到了改善，骨密度水平也得到了提高，一定程度減少了骨質(zhì)疏松的發(fā)生，有效的緩解了患者因雌激素缺乏而產(chǎn)生的PMS癥狀[15-16]。

CSCC患者經(jīng)根治性手術(shù)治療等綜合治療后，應(yīng)用HRT治療是否會影響患者預(yù)后或加速腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移目前尚無定論[17]。有研究表明在宮頸癌患者經(jīng)常規(guī)治療后，SCC-Ag水平顯著升高，其與癌細(xì)胞的活動密切相關(guān)，在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過程中也發(fā)揮著重要的機(jī)理，促進(jìn)惡性腫瘤的增殖[18]。本研究中，治療前與治療后2組患者的SCC-Ag、VEGF-C、MMP-2和MMP-9水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。組內(nèi)比較：研究組與對照組在治療前后的SCC-Ag、VEGF-C、MMP-2和MMP-9水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，2組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說明HRT并沒有促進(jìn)CSCC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，治療安全、可靠。長時(shí)間的HRT易造成患者后續(xù)乳腺癌等惡性疾病發(fā)生率的增加，這是HRT可能帶來的重要不良反應(yīng)，需要臨床重視。

綜上所述，CSCC患者術(shù)后進(jìn)行HRT治療能夠顯著改善患者的PMS癥狀，能提高血清E2水平，控制血清中FSH、LH水平有效降低，能顯著改善血脂、骨密度水平，且短期內(nèi)對術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移無明顯促進(jìn)作用，亦不增加術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生。

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