劉曉，李濤，李崇國，吳達(dá)軍，肖苓，呂家華

646000瀘州，西南醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院(劉曉、李濤)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 胸部放療科(李濤、呂家華)；610041成都，中航工業(yè)三六三醫(yī)院 體部伽瑪?shù)妒?李崇國)；610000，成都，成都市婦女兒童中心醫(yī)院 腫瘤科(吳達(dá)軍)；610041成都，電子科技大學(xué) 醫(yī)學(xué)院(肖苓)

原發(fā)性肝癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤之一[1]。權(quán)威指南推薦，原發(fā)性肝癌的治療首選手術(shù)切除，但只有<30%的患者可以進(jìn)行肝切除；肝移植和射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)則是小肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[2-3]。對于符合“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”[4]的肝癌患者，肝移植術(shù)后4年生存率達(dá)85%。但由于“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”過于嚴(yán)格，大量能夠通過肝移植獲得長期生存的肝癌患者被排除在肝移植治療之外[5]。對于單個(gè)肝癌腫瘤直徑小于3cm，RFA可達(dá)到與手術(shù)完全性(R0切除)腫瘤類似的效果[6]。但RFA用于腫瘤太大或一些特殊部位的肝癌時(shí)，消融常不完全，局部復(fù)發(fā)率較高。肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemical embolization，TACE)是不適合手術(shù)切除或RFA的中晚期肝癌患者的可選治療手段之一[7]。但是，肝臟為雙重血供器官，腫瘤易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，因此TACE治療原發(fā)性肝癌患者近期療效尚可，而遠(yuǎn)期療效欠佳[8]。由于肝臟的輻射耐受性較低，放射治療在肝癌中的作用歷來受到質(zhì)疑。然而，隨著精準(zhǔn)放療時(shí)代的到來，放療逐漸被認(rèn)為是原發(fā)性肝癌安全有效的局部治療方法之一。立體定向放射治療以其療效確切、不良反應(yīng)少、療程短等優(yōu)勢，目前在臨床已得到了廣泛應(yīng)用[9]。盡管有許多診療手段，肝癌的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)還是居高不下，仍然是侵襲性強(qiáng)的腫瘤，致死率高[10]，肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移均是治療失敗的主要原因，是目前肝癌治療上的難點(diǎn)。由于既往研究大多樣本量較少或隨訪時(shí)間較短，療效和安全性還不確切。本研究回顧性分析中國航空工業(yè)三六三醫(yī)院實(shí)施立體定向放射治療的202例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，隨訪觀察患者療效、安全性，并探討影響預(yù)后的因素，為臨床治療肝癌提供思考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取中國航空工業(yè)三六三醫(yī)院自2006年6月至2017年12月收治接受立體定向放射治療的原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)臨床或病理明確診斷為原發(fā)性肝癌[11]；2)KPS評分≥70分，無重要器官嚴(yán)重功能異常；3)Child-Pugh分級A、B級；4)BCLC分期為C期以上；5)既往3個(gè)月內(nèi)無放療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)不符合入組標(biāo)準(zhǔn)類型的患者；2)全身情況極差，KPS評分<60分；3)Child-Pugh肝功能分級C級；4)BCLC分期D期；5)既往3個(gè)月內(nèi)有放療史。

1.2 治療方法

立體定向放射治療采用深圳奧沃公司生產(chǎn)的OUR-QGD型旋轉(zhuǎn)式立體定向伽瑪射線(60鈷)全身治療系統(tǒng)實(shí)施治療。以負(fù)壓真空袋固定體位，治療床上取仰臥或俯臥位行增強(qiáng)螺旋CT 3～5mm掃描定位，以定位尺(N型尺)覆蓋肝臟病灶范圍。將獲得的圖像及相關(guān)數(shù)據(jù)輸入治療計(jì)劃系統(tǒng)，進(jìn)行三維立體重建，制定治療計(jì)劃，勾畫大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)，臨床靶體積(clinical target volume,CTV)和計(jì)劃靶區(qū)體積(planning target volume,PTV)，并勾畫危及器官(organ at risk，OAR)，OAR包括正常肝臟組織、胃、十二指腸、胰腺、腎臟和脊髓等。根據(jù)病灶大小采用單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)照射。計(jì)劃要求以盡量少的靶點(diǎn)和最大的等劑量曲線包繞盡量多的PTV，以及盡量小的正常器官受量。多發(fā)病灶相鄰間距小于2 cm按照單個(gè)病灶勾畫靶區(qū)。根據(jù)病灶大小采用單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)照射。50%等劑量曲線覆蓋95%以上靶區(qū)，單次處方劑量280～350 cGy/次，總物理劑量3 900～4 900 cGy，治療次數(shù)10～14次，每周5次。對于正常器官受量，與普通放療類似，正常肝受照射量≤23Gy，與靶區(qū)相鄰的部分肺平均劑量≤20Gy，十二指腸或胃最大劑量<54Gy，脊髓受量<45Gy，雙腎平均劑量≤18Gy。但根據(jù)既往病例劑量體積直分圖，大部分病例的正常器官受量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于上述要求。

1.3 指標(biāo)觀察與隨訪

隨訪方式：主要包括門診復(fù)查、電話隨訪。隨訪時(shí)間：放療后2年內(nèi)每3月復(fù)查，2年后每6月定期復(fù)查，隨訪內(nèi)容：主要包括血象、肝功能、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、輸血前檢查、病毒復(fù)制情況、腹部彩超、CT或MRI等。根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[12]進(jìn)行近期療效評價(jià)：完全緩解(complete response,CR)：已知腫瘤病灶完全消失，維持4周；部分緩解(partial response,PR)：目標(biāo)病灶最長徑之和減少≥30%，維持4周；穩(wěn)定(stable disease,SD)：變化介于PR和PD之間；進(jìn)展(progressinve disease,PD)：目標(biāo)病灶最長徑之和增加≥20%。

放射相關(guān)毒性反應(yīng)：放療期間每周記錄不良反應(yīng)，全身反應(yīng)及消化道反應(yīng)參考美國放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)[13]，血液學(xué)毒性參考通用不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)第五版。放射性肝損傷(radiation-induced liver disease，RILD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考Lawrence標(biāo)準(zhǔn)[14]，多呈亞急性過程．一般出現(xiàn)在放療后1～4月。典型RILD：迅速出現(xiàn)的非癌性腹水、肝腫大、堿性磷酸酶上升至正常水平或治療前水平的2倍以上；非典型RILD：轉(zhuǎn)氨酶上升至正常水平或治療前水平的5倍以上，伴或不伴腹水、肝腫大。RILD的診斷必須排除腫瘤進(jìn)展引起的上述癥狀和體征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析。Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，研究共入組257例患者，失訪55例，有完整隨訪數(shù)據(jù)共202例。其中，男性158例，女性44例，中位年齡為57歲(范圍28～87歲)。所有病例均經(jīng)乙肝病史、臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)或組織學(xué)檢查診斷明確[11]。其中，137例患者治療前合并肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。113例患者既往針對腫瘤接受過治療，這些治療方式有手術(shù)、肝移植、RFA、TACE、碘粒子植入術(shù)、全身化療等。其中，手術(shù)切除55例，TACE66例，RFA15例，全身化療8例，碘粒子植入術(shù)4例。其他資料詳見表1。

表1 202例原發(fā)性肝癌患者基線資料

2.2 隨訪情況

全組病例隨訪至2020年1月15日，從放療開始之日計(jì)算生存時(shí)間，隨訪期26.1～165.4個(gè)月(中位隨訪時(shí)間77.0個(gè)月)，隨訪率78.6%。

2.3 近期療效

202例原發(fā)性肝癌患者治療結(jié)束療效評價(jià)顯示：CR 29例(14.4%)，PR 40例(19.8%)，SD 63例(31.2%)，PD 70例(34.6%)，總有效率(CR+PR)為34.2%。對70例較小腫瘤(腫瘤最大徑之和<5 cm)進(jìn)行亞組分析，近期療效CR 23例(32.9%)，PR 16例(22.9%)，總有效率為55.8%。

2.4 局部控制率

患者6個(gè)月和1、2、3年的局部控制率分別為71.1%、50.4%、31.7%和22.0%(圖1)。對70例較小腫瘤(腫瘤最大徑之和<5 cm)進(jìn)行亞組分析，其1、2、3、5年局部控制率分別為75.6%、58.1%、44.9%和29.4%。

圖1 202例原發(fā)性肝癌患者局部控制率的生存分析函數(shù)

2.5 遠(yuǎn)期生存

患者的中位生存時(shí)間為15.9月(95%CI：12.0～19.8)(圖2)。6個(gè)月和1、2、3、5年累積生存率分別為76.2%、56.4%、39.6%、30.0%、16.4%。中位無進(jìn)展生存時(shí)間為10.7月(95%CI：7.7～13.7)(圖3)?；颊叩?個(gè)月和1、2、3、5年無進(jìn)展生存率分別為68.6%、48.4%、30.0%、21.3%和12.6%。對70例較小腫瘤(腫瘤最大徑之和<5 cm)進(jìn)行亞組分析，其1、2、3、5年累積生存率分別為87.1%、74.3%、61%和35.9%。

圖2 202例原發(fā)性肝癌患者總生存率的生存分析函數(shù)

圖3 202例原發(fā)性肝癌患者無進(jìn)展生存率的生存分析函數(shù)

2.6 影響預(yù)后的因素

單因素結(jié)果分析顯示：入院合并肝癌相關(guān)癥狀(如腹脹、腹痛、腹瀉、乏力、消瘦、納差、腹水、黃疸等)，KPS評分，腫瘤部位，病灶個(gè)數(shù)(P<0.001)，腫瘤最大徑之和，門靜脈癌栓，臨床分期，Child-Pugh分級和BCLB分期均與總生存期有關(guān)(表2)。入院有相關(guān)癥狀、KPS評分≤80分、肝門腫瘤、病灶個(gè)數(shù)大于3個(gè)、腫瘤最大徑之和大于5 cm、合并門靜脈癌栓、臨床分期III/IV期、Child-Pugh分級B級、BCLB分期C期是影響患者的不良預(yù)后因素(表1)。在進(jìn)一步的多因素分析中，KPS評分、Child-Pugh分級、BCLB分期、病灶個(gè)數(shù)和腫瘤最大徑之和為影響預(yù)后的獨(dú)立因素(表3)。

表2 202例原發(fā)性肝癌患者預(yù)后單因素分析結(jié)果

表3 202例原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果

2.7 不良反應(yīng)

急性不良反應(yīng)多為1～2級，其中最常見的為胃腸道反應(yīng)(56.4%)，表現(xiàn)為輕度納差、惡心、腹脹、腹痛、便秘、腹瀉，經(jīng)對癥處理，治療結(jié)束后1周左右均緩解。其次，29例(14.4%)患者治療后出現(xiàn)輕度乏力。2例(1%)患者出現(xiàn)4級總膽紅素升高。此外，32例(15.8%)患者出現(xiàn)3級反應(yīng)，包括血小板減少，白細(xì)胞減少、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高和(或)總膽紅素升高(表4)。在治療后3月內(nèi)無患者發(fā)生RILD。

表4 202例原發(fā)性肝癌患者治療的不良反應(yīng)及比例(例/%)

3 討 論

NCCN指南和我國衛(wèi)健委制定的原發(fā)肝癌診療規(guī)范，均將放療作為病灶不可切除或由于身體狀況無法實(shí)施手術(shù)的肝細(xì)胞癌的主要治療手段之一[15-16]。SBRT通過對靶區(qū)病灶實(shí)施少分次、高劑量的精準(zhǔn)照射，而對周圍正常組織損傷較小。既往研究提示，SBRT具有良好的局部控制率、總生存率和較小的不良反應(yīng)。Rim等[17]對2010年至2018年間發(fā)表的32項(xiàng)研究共1 950名患者進(jìn)行Meta分析。入組的所有患者中，Child-Pugh A級的中位數(shù)比例為82.3%(范圍為47.9%～100%)。中位腫瘤大小的中位數(shù)為3.3 cm(范圍為1.6～8.6 cm)。等效生物劑量估算值的中位數(shù)為83.3Gy(范圍為48.0～114.8 Gy)。研究結(jié)果顯示，1年、2年和3年總生存率分別為72.6%(95%CI: 65.7～78.6)，57.8%(95%CI: 50.9～64.4)和48.3%(95%CI: 40.3～56.5)。1年、2年和3年局部控制率分別為85.7%(95%CI: 80.1～90.0)，83.6%(95%CI:77.4～88.3)和83.9%(95%CI:77.6～88.6)。大于5 cm的腫瘤是導(dǎo)致較差的局部控制和總體生存率的重要因素?！?級的肝和胃腸道并發(fā)癥發(fā)生率分別為4.7%(95%CI:3.4～6.5)和3.9%(95%CI:2.6～5.6)。

體部伽瑪?shù)妒橇Ⅲw定向放射治療的一種方式，采用旋轉(zhuǎn)源聚焦的原理，形成一個(gè)圍繞焦點(diǎn)的高峰劑量區(qū)，具有定位準(zhǔn)確、治療精確、靶區(qū)劑量集中、周圍正常組織受照射劑量低的特點(diǎn)。體部伽瑪?shù)蹲鳛閲a(chǎn)立體定放療設(shè)備，具有獨(dú)特的劑量聚焦優(yōu)勢和完全自主知識產(chǎn)權(quán)，但它對原發(fā)性肝癌的研究大多在2012年以前，而近期研究大多數(shù)為小樣本，隨訪時(shí)間較短，且多為回顧性研究。本研究絕大部分病例收治于2012～2017年，中位隨訪時(shí)間達(dá)77.0個(gè)月，病歷資料較完善，且樣本量較大，結(jié)論可信度較高，可較好反映國產(chǎn)立體定向放療設(shè)備的優(yōu)勢與缺點(diǎn)，對進(jìn)一步提升國產(chǎn)伽瑪?shù)秶H競爭力、促進(jìn)臨床應(yīng)用規(guī)范有重要的意義。

本研究近期療效評價(jià)顯示，CR率為14.4%，PR率為19.8%，客觀有效率(CR+PR)為34.2%。進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)，患者放療后6個(gè)月和1、2、3年的局部控制率分別為71.1%、50.4%、31.7%和22.0%。均低于相關(guān)報(bào)道：客觀有效率在60%以上[18-20]，1年局控率70%以上[21]。6個(gè)月和1、2、3、5年的生存率分別為76.2%、56.4%、39.6%、30.0%和16.4%，與相關(guān)報(bào)道結(jié)論相似[22]。伽瑪?shù)吨委熢l(fā)性肝癌近期療效較差，究其原因，可能與本組病例大部分腫瘤較大(腫瘤最大徑之和>5 cm，132/202)有關(guān)。研究顯示，腫瘤細(xì)胞的放射抵抗與乏氧具有明顯的相關(guān)性[23]。腫瘤體積越大，腫瘤組織內(nèi)對射線不敏感的G0期細(xì)胞及乏氧細(xì)胞越多，放療療效越差。因此，本研究中部分腫瘤尤其是大肝癌放療后腫瘤消退不明顯。其次，目前文獻(xiàn)[24]報(bào)道，肝癌SBRT劑量分割方式最常見的包括20～30Gy/f×3f、8～10Gy/f×(4～6)f、5～5.5Gy/f×10f。有研究[25]顯示，生物有效劑量>100Gy為影響肝癌局部控制率的影響因素。本研究中，患者腫瘤體積大，照射時(shí)正常肝組織所受的輻射劑量越高，影響放療的耐受性導(dǎo)致放療劑量低。本研究的劑量分割模式為2.8～3.5Gy/f×(10～14f)，生物等效劑量50～66Gy，較其他研究更低，因此可能是影響療效的另一主要原因。因此，本研究進(jìn)一步分析70例較小腫瘤(腫瘤最大徑之和<5 cm)的病例資料發(fā)現(xiàn)，近期療效CR 23例(32.9%)，PR 16例(22.9%)，總有效率為55.8%，1、2、3、5年累積生存率和局部控制率分別為87.1%、74.3%、61%、35.9%和75.6%、58.1%、44.9%、29.4%，與既往報(bào)道[19]結(jié)果相似。由此可見，SBRT可能更適用于<5 cm的肝癌患者。因此，伽瑪?shù)对诟伟┲委熤羞m應(yīng)癥的選擇非常重要，在小體積肝癌中可能更具優(yōu)勢。而對于大肝癌，既往多為小樣本回顧性研究，尚需更大樣本的前瞻性隨機(jī)研究進(jìn)一步探索其在大肝癌中的治療價(jià)值和具體分割模式。

文獻(xiàn)[18,20,26-28]報(bào)道，影響原發(fā)性肝癌放射治療預(yù)后的因素主要包括體質(zhì)癥狀、KPS評分、Child-Pugh分級、腫瘤分期、腫瘤最大徑、病灶個(gè)數(shù)、門靜脈癌栓、AFP水平、放療劑量等。本研究同樣對患者的預(yù)后因素進(jìn)行了COX回歸分析，結(jié)果顯示，KPS評分<80分、Child-Pugh B級、BCLC分期 C期、病灶個(gè)數(shù)>3個(gè)是影響原發(fā)性肝癌患者立體定向放射治療生存的獨(dú)立預(yù)后因素，與既往報(bào)道的結(jié)果類似。

值得注意的是，在腫瘤大小方面，既往研究關(guān)注較多的是腫瘤的最大徑。原發(fā)性肝癌，部分患者在診斷時(shí)已發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多個(gè)病灶，但目前尚未見腫瘤最大徑之和與肝癌預(yù)后相關(guān)性的研究。雖然病灶個(gè)數(shù)及腫瘤最大徑均是影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素，但因肝癌為多灶性疾病，既往研究忽視了對多發(fā)小肝癌預(yù)后因素的探索。本研究顯示，即使單個(gè)腫瘤體積較小，但腫瘤最大徑之和>5 cm，同樣是影響肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該結(jié)論使得單發(fā)或多發(fā)的大/小肝癌有了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，它可能是更好反映肝癌預(yù)后的因素，是本研究另一重要的發(fā)現(xiàn)。

本研究中患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為全身反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)，如乏力、惡心、納差、腹痛、腹脹、腹瀉等，均為1～2級不良反應(yīng)，所有的不良反應(yīng)在治療結(jié)束或?qū)ΠY處理后均可緩解。治療結(jié)束3月內(nèi)無患者發(fā)生RILD，說明立體定向放射治療原發(fā)性肝癌的安全性。RILD是SBRT治療肝癌最嚴(yán)重的毒副作用[29]。研究[30]表明對Child-Pugh分級B級合并肝硬化患者進(jìn)行SBRT應(yīng)該謹(jǐn)慎，因此對于肝功能較差的患者制定放療計(jì)劃應(yīng)高度個(gè)體化，盡量減少正常肝組織的照射劑量，以減少RILD的發(fā)生。放療中及放療后應(yīng)適當(dāng)給予胃黏膜保護(hù)藥物，積極防治嚴(yán)重并發(fā)癥，如消化道大出血、胃十二指腸潰瘍等。

但本研究屬單中心、回顧性研究，存在選擇性偏倚，且未設(shè)置對照組，研究結(jié)果存在一定的局限性。因此，治療的最佳適應(yīng)證、療效及不良反應(yīng)等仍有待于多中心、前瞻性、多學(xué)科協(xié)作來做進(jìn)一步臨床研究。

綜上所述，本研究顯示，使用體部伽瑪?shù)秾υl(fā)性肝癌進(jìn)行SBRT治療具有較好的腫瘤控制和遠(yuǎn)期生存，且安全性較好。為了達(dá)到更好的治療療效，應(yīng)根據(jù)患者的特征，如入院前有無相關(guān)癥狀、患者一般狀態(tài)、腫瘤部位、病灶個(gè)數(shù)及大小、肝功能分級等選擇適宜人群并采用個(gè)體化的放療方式。

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