趙中芳 李君 董曉光

患兒，女，3 歲，因“家長發(fā)現(xiàn)右眼斜2 年”于1998 年 5 月18 日至青島眼科醫(yī)院就診?；颊咦阍马槷a(chǎn)，無吸氧史，無眼病家族史。眼科檢查：1%阿托品眼膏散瞳5 d驗光結(jié)果顯示右眼視力0.08（-3.0×180=0.1），左眼0.25（+2.00+0.50×75=0.8），雙眼眼壓正常。右眼內(nèi)斜15△～20△，右眼內(nèi)轉(zhuǎn)眼位高，瞼裂變小，左眼內(nèi)轉(zhuǎn)時瞼裂也變小，頭向左肩傾斜。右眼前節(jié)未見異常。眼底檢查：右眼玻璃體少量出血，視盤、黃斑區(qū)正常，視網(wǎng)膜下方見約6 PD×6 PD出血病灶，病灶周圍視網(wǎng)膜散在色素沉著，視網(wǎng)膜在位（見圖1A）。左眼未見明顯異常。診斷右眼視網(wǎng)膜血管瘤，給予卵磷脂絡合碘片促進出血吸收，配鏡矯正屈光不正，建議每日遮蓋左眼配合弱視訓練，眼底定期復查。2000 年3 月患兒至北京協(xié)和醫(yī)院就診行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查（見圖2A），診斷為右眼視網(wǎng)膜海綿狀血管瘤。眼部B超追蹤多年瘤體大小由8.4 mm×4.1 mm（1998年）縮小至8.3 mm×1.8 mm（2005年，見圖3A），8.0 mm×1.0 mm（2006年，見圖3B），6.9 mm×1.5 mm（2007年，見圖3C），其后形態(tài)無明顯變化。光學相干斷層掃描（OCT）檢查顯示右眼黃斑未受累。眼部CT未見明顯鈣化灶。2000年之后患者又發(fā)生過幾次少量玻璃體出血，都可以自行吸收。最佳矯正視力（BCVA）在0.2～0.3之間波動。2017年5月患者再次發(fā)生右眼玻璃體出血（見圖1F），瘤體血管怒張，增殖加重。但BCVA仍為0.2。2018 年2 月患者因右眼出現(xiàn)大量玻璃體積血，視力下降至指數(shù)/眼前，于北京協(xié)和醫(yī)院眼底病科行右眼玻璃體切割術(shù)+眼內(nèi)電凝+視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)。術(shù)后 2個月復診右眼BCVA 0.25，術(shù)后1年（2019年）復診右眼視力BCVA 0.15，存在并發(fā)性白內(nèi)障（見圖4A），至今未再發(fā)生玻璃體出血。

患者自2012 年起出現(xiàn)間歇性暈厥，2017 年2月開始頻繁發(fā)作。經(jīng)神經(jīng)科醫(yī)師和心血管內(nèi)科醫(yī)師會診后進行了心電圖（包括常規(guī)和24 h動態(tài)心電圖、超聲心動圖）、心臟磁共振成像、直立傾斜試驗、腦血管彩色多普勒超聲、磁共振血管造影、計算機斷層血管造影、磁共振波譜和長期視頻腦電圖等檢查。這些檢查均未發(fā)現(xiàn)任何明顯的器質(zhì)性病變。2019年6月，患者準備白內(nèi)障手術(shù)時，常規(guī)術(shù)前心電圖檢查顯示長QT間期綜合征，懷疑是暈厥的主要原因。給予鹽酸普萘洛爾片10 mg每天1次口服治療，至今未再發(fā)生暈厥。

討論：

視網(wǎng)膜海綿狀血管瘤（Cavernous hemangioma of the retina，CHR）是一種罕見的葡萄狀的眼部血管畸形，由Niccol和Moore于1934年首次對其進行描述[1]。通常是單側(cè)的，多見于青少年女性。大多數(shù)CHR患者無癥狀，一般出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征或視力下降時才被發(fā)現(xiàn)[2]。作為一種孤立性血管病變，最常發(fā)生在赤道部或周圍而不是后極部視網(wǎng)膜，視盤或黃斑區(qū)較少見[3]。目前國內(nèi)外關(guān)于CHR的病例分析文獻中，除了Shields等[4]隨訪52 年報道了1 例因為病變侵犯到睫狀體導致反復的前房和玻璃體出血并最終發(fā)展成青光眼導致視力喪失之外，多是對個案短時間的 隨訪。

大多數(shù)病例分析報告認為瘤體可以長時間保持在穩(wěn)定狀態(tài)，不增大亦不發(fā)展，偶爾引起玻璃體出血。Messmer等[5]追蹤的61例病例中只有1例患者的病變范圍變大。我們對本例患者在21年的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，在最初的5年內(nèi)（2000年5歲時），隨患者的眼球增長，瘤體也在活動，多次發(fā)生少量玻璃體積血，但在眼球發(fā)育完成（2003年8歲）以后至青春期，瘤體并沒有隨身體的生長發(fā)育而繼續(xù)變大，相反病情趨于穩(wěn)定瘤體縮?。ㄒ妶D3）。矯正視力在2005年達到0.3，患眼眼軸長度為22.22 mm，較健眼的23.22 mm短，到2006年和2017年眼軸長度分別為右眼22.81 mm/左眼23.61 mm和右眼23.64 mm/左眼24.16 mm，雙眼眼軸差距逐漸縮小，右眼視力未再提高。直到17歲（2012年）以后，瘤體再次進入活動期。自2012年起，間歇性發(fā)生暈厥，2017年2月起發(fā)病越發(fā)頻繁，2017年5月再次發(fā)生右眼玻璃體出血，瘤體血管怒張，增殖加重。

圖1.視網(wǎng)膜海綿狀血管瘤患者病變區(qū)域歷年眼底照片A：1998年的眼底照片顯示視網(wǎng)膜下有葡萄狀血管病變，其中腫瘤間血管充血，表面有出血和滲出，腫瘤表面及上方膠質(zhì)增生不明顯（見箭頭）。B、C和D（分別為2003、2007、2011年）的圖像顯示少量玻璃體出血，可自行吸收，“T”形膠質(zhì)增生形成于視盤顳下方，逐漸突出、廣泛。E（2013年）：腫瘤血管增生萎縮，腫瘤周圍膠質(zhì)增生（見箭頭）。F（2017年）：腫瘤血管增生萎縮，腫瘤周圍膠質(zhì)增生，玻璃體出血復發(fā)Figure 1.Fundus photography taken over the years of the lesion area in cavernous hemangioma of the retina patient.A:Ocular fundus photograph from 1998 shows a grape-shaped vascular lesion underneath the retina.The blood vessels in the tumors were engorged,and there was bleeding and exudation on the surface.Glial hyperplasia on the surface and above the tumor was not significant (arrow).B,C,D:Images from B (2003),C (2007),D (2011) show a small amount of vitreous hemorrhage that was self-absorbed based on follow-up visits.“T-shaped”glial hyperplasia formed under the temporal of the optic disc,and gradually became prominent and extensive.E (2013):Vascular proliferation in the tumor had atrophied,and glial hyperplasia surrounded the tumor (arrow).F (2017):Vitreous hemorrhage recurrence.

圖2.視網(wǎng)膜海綿狀血管瘤患者2000年和2008年病變區(qū)域FFA檢查A：2000年FFA顯示低熒光區(qū)內(nèi)出現(xiàn)大量圓形、團塊狀強熒光，邊界清；B：2008年FFA顯示低熒光區(qū)上方出現(xiàn)邊界清楚的“帽狀熒光”，晚期未見滲漏Figure 2.FFA examination of the lesion area in cavernous hemangioma of the retina patient.A:FFA from 2000 shows a large number of circular and lumpy structures and strong fluorescence with clear demarcation within a surrounding low-fluorescence area.B:FFA from 2008 shows“hat-shaped fluorescence”with a clear demarcation appearing above a low-fluorescence area,no leakage was observed in the later stage.FFA,fundus fluorescene angiography.

圖3.視網(wǎng)膜海綿狀血管瘤患者病灶區(qū)域歷年眼部B超檢查 A：2005年右眼眼軸長度22.22 mm，病變范圍8.3 mm×1.8 mm；B：2006年右眼眼軸長度22.81 mm，病變范圍8.0 mm×1.0 mm；C：2007年右眼眼軸長度23.64 mm，病變范圍6.9 mm×1.5 mmFigure 3.B-ultrasound examination over the years of the focal area in the cavernous hemangioma of the retina patient.A:In 2005,the axial length of the right eye was 22.22 mm,and the lesion area was 8.3 mm×1.8 mm.B:In 2006,the axial length of the right eye was 22.81 mm,and the lesion area was 8.0 mm×1.0 mm.C:In 2007,the axial length of the right eye was 23.64 mm,and the lesion area was 6.9 mm×1.5 mm.

圖4.視網(wǎng)膜海綿狀血管瘤患者玻璃體切割術(shù)后1年眼底照片及FFA檢查（2019年2月）A：2019年2月（術(shù)后1年復診）見瘤體局限，葡萄狀瘤體被大面積膠質(zhì)增生組織覆蓋，上方可見粗大的異常血管，周邊大面積萎縮；B：同期FFA顯示以前的葡萄狀高熒光明顯減少，中央見樹枝狀異常血管，晚期有熒光素滲漏Figure 4.Fundus photography and FFA examination 1 year after vitrectomy in cavernous hemangioma of the retina patient (February 2019)A:In February 2019 (one year after surgery),the tumor was limited,and the grape-shaped tumor was covered by a large area of gliosis tissue,with large abnormal blood vessels on the top and a large area of peripheral atrophy.B:FFA shows that the high fluorescence of the grape-shaped tumor was significantly reduced,with abnormal dendritic vessels in the center and fluorescein leakage in the later stage.FFA,fundus fluorescene angiography.

CHR的顯微特點是血管擴張，形成空腔或洞穴。光譜域光學相干斷層掃描（Spectral domain OCT，SD-OCT）顯示，病變位于視網(wǎng)膜內(nèi)界膜下，早期多個囊腔病變緩慢充盈，后期染色，血漿和血細胞分離，在高反射物質(zhì)中存在多個低反射的囊狀結(jié)構(gòu) 。FFA顯示上層的血漿被染色，在光學相干斷層掃描血管成像（Optical coherence tomography angiography，OCTA）上呈現(xiàn)高強度反光，下層的血細胞由低反射熒光沉積覆蓋，從而形成典型的“帽狀”改變。病變區(qū)域內(nèi)的血流極慢，甚至沒有明顯的血流信號，從這個意義上說其與腫瘤組織不同[6-9]。這也與Hossein等[10]發(fā)現(xiàn)的這類病變可能會發(fā)生自發(fā)性血栓，隨后發(fā)生表面膠質(zhì)增生有相通之處。CHR與視網(wǎng)膜毛細血管瘤相比，缺乏突出的血管支架、視網(wǎng)膜內(nèi)滲出物和周圍視網(wǎng)膜下液[11]，這些與本病例中FFA顯示（見圖2）的病灶內(nèi)低熒光區(qū)上方出現(xiàn)邊界清楚的點狀高熒光，以及瘤體OCT和彩色多普勒血流成像所示（見圖4）的情況相符。CHR的超微結(jié)構(gòu)能夠維持血-視網(wǎng)膜屏障的血管壁結(jié)構(gòu)正常。Pringle等[12]認為視網(wǎng)膜前膜由視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成，通過內(nèi)界膜中的斷裂間隙進入視網(wǎng)膜的內(nèi)表面，而后在視網(wǎng)膜內(nèi)表面發(fā)生增殖，組織學研究表明，在沒有創(chuàng)傷和玻璃體后脫離的情況下，這些玻璃體出血可能是由于視網(wǎng)膜前膜收縮，發(fā)生牽拉所致。

一些病例研究認為，本病可能跟常染色體顯性遺傳有關(guān)[13]。CHR會與皮膚血管瘤和顱內(nèi)血管畸形伴隨發(fā)生[3，13]。在大約5%的家族性病例中伴有腦海綿狀血管畸形（Cerebral cavernous malformations，CCMs）的存在。既有CCM又有CHR的患者存在相同的基因突變。目前發(fā)現(xiàn)KRIT1/CCM1基因突變，在腦和視網(wǎng)膜中均檢測到KRIT1的大量表達，其編碼的一種影響內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)發(fā)生了改 變[14]，從而導致疾病發(fā)生。在對患者診治的過程中我們完善了全身檢查，針對多次暈厥發(fā)生的情況請神經(jīng)內(nèi)科和心血管內(nèi)科醫(yī)師做了詳細檢查，均未見明顯器質(zhì)性病變，也未發(fā)現(xiàn)皮膚血管病變。2019年6月因并發(fā)性白內(nèi)障，患者準備行白內(nèi)障手術(shù)時，術(shù)前常規(guī)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)長QT間期綜合征，目前認為這可能是導致患者暈厥的主要原因。但至今未查到CHR與心臟相關(guān)的研究報道。

Japiassú等[15]報道對于黃斑區(qū)海綿狀血管瘤，靜脈應用英夫利昔單抗（抗腫瘤壞死因子的嵌合單克隆抗體）后消退；在第2次英夫利昔單抗靜滴2周后，視力有提高，病變明顯變小。然而，Alsulaiman等[16]報道靜脈注射英夫利昔單抗 3個月后，視網(wǎng)膜海綿狀血管瘤的大小沒有明顯變化。本例患者隨訪21年的過程中我們可以看出，CHR在嬰兒期到青春期瘤體可能長期不發(fā)生嚴重的出血或增殖，病變處于相對靜止期時，可以不做積極處理，應密切隨訪，此時治療重點在于弱視訓練，提高患者視力。少量玻璃體積血，短時間內(nèi)可以自行吸收的可以暫行觀察。如果發(fā)生反復的玻璃體積血，短時間不能自行吸收的可以考慮玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)干預。因兒童的玻璃體未發(fā)生液化、后脫離，使得手術(shù)過程中要切除干凈玻璃體變得難度增加，術(shù)后發(fā)生增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫離的概率增加，所以很多玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)醫(yī)師遇到這種患者往往選擇不手術(shù)，觀察出血吸收情況，但這個觀察過程中可能錯過了患者做弱視訓練的時機。隨著玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)機器設備的進步，25G、27G被廣泛應用于微創(chuàng)治療，在手術(shù)時間短，術(shù)后損傷小，并發(fā)癥少的前提下，兒童的玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)有了很好的保障。筆者認為對于玻璃體出血量大或者反復出血難以吸收的患者可以考慮玻璃體手術(shù)治療，術(shù)中完善激光和冷凍治療瘤體及周圍組織，減少后期出血、增殖概率。但術(shù)后并發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生，以及白內(nèi)障術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥對患者的影響也應該考慮其中。目前從該患者術(shù)后1 年隨訪的結(jié)果看出，術(shù)中應用激光光凝瘤體使得病灶內(nèi)的葡萄狀血管畸形減少，未見明顯增殖加重表現(xiàn)。由于本病罕見，病例數(shù)少，對于玻璃體切割手術(shù)治療效果的評價還需要長期的隨訪。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明趙中芳：收集病例資料；撰寫論文以及根據(jù)編輯部的修改意見進行核修。李君：編審文章及病例圖片修改。董曉光：原始病例積累及文章審閱