劉冰洋 ，裴麗霞 ，2，陳 昊 ，孫建華 ，2△

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210000；2.中國(guó)中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)中心針灸疾病項(xiàng)目組，江蘇 南京 210000；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院·養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院，江蘇 南京 210000)

糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病患者胃部出現(xiàn)排空延遲和動(dòng)力障礙的功能性病變，以餐后飽脹、惡心、嘔吐和腹脹為主癥，是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的并發(fā)癥[1-2]。由于糖尿病人群的特殊性，胃輕癱引起的藥物吸收差、營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致血糖忽高忽低，血糖波動(dòng)又加重胃腸功能障礙[3]，且胃的排空延遲影響視網(wǎng)膜病變及糖尿病并發(fā)癥的數(shù)目[3-4]。據(jù)國(guó)外研究報(bào)道[5]，在血糖控制不佳的1型和2型糖尿病患者中，高達(dá)50%的患者存在胃排空延遲。近年來(lái)，我國(guó)糖尿病發(fā)病人數(shù)大幅上漲，糖尿病胃輕癱的發(fā)生率也隨之增加[6]。DGP高發(fā)病率、住院率給家庭和社會(huì)帶來(lái)了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5-7]，成為人們?nèi)諠u關(guān)注的重要健康問(wèn)題。

DGP的發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，目前尚未闡明。研究表明，它可能與多種因素相關(guān)，包括高血糖[8]、自主神經(jīng)病變[9]、Cajal間質(zhì)細(xì)胞異常[10]、胃腸激素[11]等。至今現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)確切療效的治療手段[12]，主要是基礎(chǔ)治療和對(duì)癥治理，如控制飲食、營(yíng)養(yǎng)支持、藥物治療、胃電刺激、手術(shù)。由于基礎(chǔ)治療效果有限、藥物治療不良反應(yīng)大、物理刺激具體機(jī)制不明確、手術(shù)創(chuàng)傷性大，臨床上DGP的治療效果并不滿意。近年來(lái)，作為替代療法的一個(gè)方案[13]，針灸在治療糖尿病胃輕癱的大量臨床實(shí)踐中取得了較為滿意的成效。盡管如此，學(xué)術(shù)界對(duì)針灸有短期及長(zhǎng)期治療效果的結(jié)論仍有爭(zhēng)議[14]。2018年韓國(guó)在Cochrane協(xié)作網(wǎng)發(fā)表有關(guān)針灸治療糖尿病胃輕癱的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果仍無(wú)法得出針灸比假針刺或者其他治療療效確切的結(jié)論[15]。因此，筆者匯總當(dāng)前的最新研究，為針灸在DGP的臨床應(yīng)用提供證據(jù)支持。

1 資料和研究方法

1.1 檢索策略 2名研究者獨(dú)立檢索在線中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)知網(wǎng)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CBM、Pubmed、Embase、Cochrane Library。中文檢索詞：針刺，電針，毫針，針灸，溫針，糖尿病胃輕癱，糖尿病胃麻痹，糖尿病胃病，英文檢索詞：acupuncture、electroacupuncture、needle warming moxibition、diabetic gastroparesis、DGP。采用主題詞+自由詞構(gòu)建檢索式，檢索時(shí)間為2015年3月至2021年1月，使用NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，作者聲明隨機(jī)分組，無(wú)論是否采用盲法。

1.2.2 研究對(duì)象 患者的年齡、性別、病程、病例來(lái)源不限。DGP的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，故自定義糖尿病診斷依據(jù)國(guó)內(nèi)外行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，如中國(guó)2型糖尿病防治指南、美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)、WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)、WHO專家咨詢報(bào)告[16]等，胃輕癱的診斷參考《內(nèi)科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[17]，通過(guò)臨床癥狀、影像學(xué)檢查、胃排空試驗(yàn)確定。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：針灸療法(僅包括針刺、電針、溫針、針灸)為主，對(duì)照組：西藥或西藥+常規(guī)護(hù)理(指南[13]推薦的一線西藥和常規(guī)護(hù)理)。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率。依據(jù)臨床癥狀改善程度、食欲狀況、胃排空時(shí)間分為治愈、顯效、有效、無(wú)效，其中前三個(gè)等級(jí)人數(shù)所占總例數(shù)的百分比為總有效率。②癥狀積分。包括具體的腹脹、惡心嘔吐等指標(biāo)的積分和評(píng)分；③小鋇條胃內(nèi)殘留量；④胃泌素；⑤胃動(dòng)素；⑥血清生長(zhǎng)抑素；⑦血糖；⑧不良反應(yīng)；⑨胃排空時(shí)間；⑩血清血管活性腸肽VIP；11○一氧化氮；12○GSRS胃腸道癥狀評(píng)分量表；13○胃排空率。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①干預(yù)措施為腹針、埋針、耳針等特殊針?lè)ㄡ樉?；②?duì)照組設(shè)置不合理；③重復(fù)發(fā)表；④無(wú)法獲得數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)質(zhì)量不可信。

1.3 資料提取 通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要、全文，篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。使用Excel表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。資料篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行，如遇爭(zhēng)議須2人討論解決，若仍有分歧，由第3位研究者協(xié)助裁定。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)主要依據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入試驗(yàn)的選擇偏倚、實(shí)施偏倚、隨訪偏倚、測(cè)量偏倚、報(bào)告偏倚進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量評(píng)估。其中“l(fā)ow risk”“high risk”表示低、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“unclear risk”代表文獻(xiàn)對(duì)偏倚評(píng)估未提供足夠的信息或提供信息不確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量效應(yīng)尺度指標(biāo)采用加權(quán)均數(shù)法(WMD)及95%CI。對(duì)于異質(zhì)性評(píng)估，首先考慮納入研究的臨床異質(zhì)性，據(jù)此進(jìn)行亞組分析和效應(yīng)模型的選擇；利用χ2檢驗(yàn)各研究的異質(zhì)性，若P＜0.1且I2＞50%，說(shuō)明各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性的來(lái)源，排除明顯的臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，利用敏感性分析或描述性分析的方法處理明顯的臨床異質(zhì)性。本探究考慮針灸的臨床實(shí)際，以不同針刺方法為亞組分析策略，同時(shí)使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。若納入的研究篇數(shù)≥10，采用漏斗圖檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出469篇文獻(xiàn)，中文數(shù)據(jù)庫(kù)410篇，英文數(shù)據(jù)庫(kù)59篇，全部為發(fā)表在期刊上的中文文獻(xiàn)。檢索流程圖詳見(jiàn)圖1。

圖1 針灸治療糖尿病胃輕癱文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況 共納入16個(gè)RCT，均來(lái)自國(guó)內(nèi)，研究對(duì)象共1 403例，包括針灸組701例，西醫(yī)組702例。根據(jù)干預(yù)措施可分為溫針灸與西醫(yī)組對(duì)照3篇[18-20]、針刺與西醫(yī)組對(duì)照9篇[21-29]、電針與西醫(yī)組對(duì)照 4 篇[30-33]。在 5 篇文獻(xiàn)里[20，22，24，28，31]，作者明確提出受試者為2型糖尿病，8篇報(bào)道了糖尿病病程超過(guò)5年[22，24，26-30，32]，3 年以上的有 1 篇[25]，其余皆未詳細(xì)說(shuō)明。納入研究的基本信息、療程、隨訪情況、結(jié)局指標(biāo)、基線水平等詳見(jiàn)表1。

表1 針灸治療糖尿病胃輕癱納入文獻(xiàn)基本情況

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，納入的16個(gè)研究均有不同程度的偏倚。隨機(jī)方法選擇中，僅有7個(gè)研究[20-22，24，30-32]具體說(shuō)明使用“隨機(jī)數(shù)字表”，評(píng)價(jià)為“l(fā)ow risk”，其余[18，19，23，25-29，33]只描述為“隨機(jī)分組”，評(píng)價(jià)為“unclear risk”。因所有的研究數(shù)據(jù)完整、前后無(wú)矛盾且基線具有可比性、例數(shù)比例適當(dāng)，可認(rèn)為是低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。隱蔽分組、對(duì)測(cè)量者實(shí)施盲法、預(yù)先設(shè)計(jì)全部指標(biāo)報(bào)告情況皆未詳細(xì)說(shuō)明，故判斷為“unclear risk”。此外，對(duì)于醫(yī)生和患者的盲法，作者均未提及，根據(jù)文獻(xiàn)考慮為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖2。

圖2 針灸治療糖尿病胃輕癱納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 結(jié)局指標(biāo)結(jié)果分析

2.4.1 總有效率 所有的研究都對(duì)有效率進(jìn)行了報(bào)告，共納入病例數(shù)1 395例，見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.79，I2=0%)，但考慮臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比[RR=1.23，95%CI(1.17，1.29)，P＜0.000 01]，可認(rèn)為針灸組臨床癥狀改善總有效率優(yōu)于西醫(yī)組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析結(jié)果示針刺組[21-29]對(duì)照[RR=1.2，95%CI(1.13，1.27)，P＜0.000 01]，電針組[30-33]對(duì) 照[RR=1.30，95%CI(1.15，1.48)，P＜0.000 1]，溫針組[18-20]對(duì)照[RR=1.28，95%CI(1.16，1.40)，P＜0.000 01]，分析可知 3種治療方式與西醫(yī)組相比都顯示出一定的優(yōu)勢(shì)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，根據(jù)RR值大小比較可知，最佳干預(yù)可能性大小為電針(1.30)＞溫針(1.28)＞針刺(1.2)。見(jiàn)圖4。

圖3 針灸與西醫(yī)治療糖尿病胃輕癱總有效率對(duì)比

圖4 針灸治療糖尿病胃輕癱臨床研究總有效率的亞組分析圖

2.4.2 癥狀積分 6 個(gè)研究[20，24，26，28，30，32]報(bào)道總體癥狀積分。因各研究選擇的記分項(xiàng)目、標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施等不盡相同，故不對(duì)積分結(jié)果進(jìn)行合并。亞組分析可以看出，全部研究的可信區(qū)間較窄，效應(yīng)方向一致均指向針灸組且和無(wú)效線不相交，說(shuō)明針灸組治療前后癥狀改善較多，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖5。

圖5 針灸組和西醫(yī)組癥狀積分對(duì)比

2.4.3 小鋇條胃內(nèi)殘留量 3個(gè)RCT[20，26，28]報(bào)道了治療前后小鋇條胃內(nèi)殘留量的變化(試驗(yàn)組n=140，對(duì)照組n=140)，異質(zhì)性分析顯示P=0.75，I2=0%，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小，因存在一定的臨床異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果示：加權(quán)平均數(shù)WMD=-3.11，95%CI(-3.43，-2.80)，效應(yīng)檢驗(yàn)值 Z=19.46，P＜0.000 01，提示試驗(yàn)組的小鋇條胃內(nèi)殘留量更少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖6。

圖6 針灸組與西藥組小鋇條胃內(nèi)殘留量對(duì)比

2.4.4 胃腸激素

2.4.4.1 胃泌素 4個(gè)研究[20，26，30，33]報(bào)道了治療前后胃泌素的變化，共369例患者。異質(zhì)性分析顯示P＜0.000 01，I2=96%，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，森林圖結(jié)果示：加權(quán)平均數(shù)WMD=-28，95%CI(-45.92，-10.07)，效應(yīng)檢驗(yàn)值 Z=3.06，P=0.002，提示針灸組血中的胃泌素濃度降低幅度更大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖7。

2.4.4.2 胃動(dòng)素 4個(gè)研究[20，26，30，33]報(bào)道了治療前后胃動(dòng)素的變化，共369例患者。異質(zhì)性分析顯示P＜0.000 01，I2=98%，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，森林圖結(jié)果示：加權(quán)平均數(shù)WMD=-82.66，95%CI(-115.78，-49.55)，效應(yīng)檢驗(yàn)值 Z=4.89，P＜0.000 01，提示針灸組血中的胃動(dòng)素濃度降低幅度更大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖7。

圖7 針灸組與西藥組胃泌素、胃動(dòng)素比較

2.4.5 不良反應(yīng) 共有5個(gè)研究[18-19，21-22，24]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道?？紤]臨床異質(zhì)性較大，故僅做描述性分析。見(jiàn)表2。

表2 針灸治療糖尿病胃輕癱納入文獻(xiàn)不良反應(yīng)匯總

2.4.6 發(fā)表偏倚 納入的16個(gè)獨(dú)立同類研究漏斗圖如圖8所示：圖形在垂直線兩側(cè)均有分布，但不完全對(duì)稱，以左側(cè)居多，離散程度較大，故存在一定的發(fā)表偏倚的可能。

圖8 針灸治療糖尿病胃輕癱臨床研究的漏斗圖

3 討論

3.1 研究發(fā)現(xiàn)及意義 糖尿病胃輕癱屬于中醫(yī)“胃痞”“脾積”“嘔吐”等范疇，病位在脾胃，基本病機(jī)是中焦氣機(jī)逆亂，脾胃功能失常。急性期以降逆止嘔治其標(biāo)，緩解期以調(diào)理脾胃治其本[34]。針灸治療脾胃病歷史悠久，四總穴歌“肚腹三里留”，《標(biāo)幽賦》云：“脾冷胃痛，瀉公孫而立愈”，針刺、艾灸都可作用于穴位，通過(guò)經(jīng)絡(luò)腧穴的傳輸達(dá)到健脾和胃、行氣活血的效果?，F(xiàn)代研究表明[35]，針刺具有雙向良性調(diào)節(jié)作用，可調(diào)整脾胃的異常狀態(tài)，加快DGP患者固體胃排空。其相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)針灸促進(jìn)胃竇平滑肌組織RhoA、ROCK等蛋白表達(dá)，增強(qiáng)磷酸化肌球蛋白輕鏈的水平，修復(fù)平滑肌[36]，調(diào)整胃竇部ICC數(shù)量或改善其結(jié)構(gòu)，恢復(fù)胃電節(jié)律[37]，參與多種胃腸激素的調(diào)節(jié)[38]，降低高血糖狀態(tài)[39]來(lái)促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)。目前已有系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明[40-41]，針灸可以提高DGP治療的有效率，但干預(yù)措施中選擇的針灸療法多樣，包括中藥、捏脊、穴位注射、穴位埋線等，涉及范圍較廣，無(wú)法對(duì)臨床醫(yī)生提供具體指導(dǎo)，作為臨床上最普遍應(yīng)用的針刺或針+灸療法，將其與西藥進(jìn)行療效對(duì)比具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，臨床上應(yīng)用針灸治療糖尿病胃輕癱具有一定的優(yōu)勢(shì)和臨床價(jià)值，和西藥相比，不僅能夠免去多種藥物之苦，減輕胃腸道負(fù)擔(dān)，而且能夠直達(dá)病所，促進(jìn)胃排空，是一種安全、有益的療法。Meta分析結(jié)果提示，針灸能提高糖尿病胃輕癱的臨床療效，在總體療效方面明顯優(yōu)于西醫(yī)治療，平均可以提高23%的總有效率，亞組分析同樣說(shuō)明針刺、電針、溫針與西醫(yī)組相比效果明顯，分別可以提高20%、30%、28%的總有效率。小鋇條胃內(nèi)殘留情況提示針灸可以促進(jìn)胃動(dòng)力，治療后平均多排出3.11條小鋇條。癥狀積分提示與對(duì)照組相比，針灸組有利于改善具體的臨床癥狀如腹脹，惡心嘔吐，噯氣等，此外，針灸降低血中胃泌素和胃動(dòng)素的效果更明顯，相比對(duì)照組可多降低 28 ng/L、82.66 ng/L。

3.2 研究?jī)r(jià)值分析 本次研究基于循證醫(yī)學(xué)，匯總了當(dāng)前最新的證據(jù)，分析針灸對(duì)糖尿病胃輕癱臨床應(yīng)用的有效性，并對(duì)3種不同的干預(yù)方式進(jìn)行了亞組分析，提示針灸在治療DGP上相對(duì)于西醫(yī)治療有一定的優(yōu)勢(shì)。與之前同類研究[42-43]相比，我們的研究中新增加了對(duì)患者胃腸激素的評(píng)估，目前的相關(guān)證據(jù)表明[44]胃泌素和胃動(dòng)素降低與胃腸動(dòng)力的改善情況密切相關(guān)。因臨床異質(zhì)性較大，樣本量少，對(duì)不良反應(yīng)僅做描述性分析，考慮之前Meta[45]中得出針灸安全性更高的結(jié)論，且其不良反應(yīng)可通過(guò)規(guī)范操作避免，故筆者對(duì)針灸的安全性持積極態(tài)度。此外，小鋇條在胃內(nèi)的殘留情況也在一定程度上反映了針灸可以改善胃動(dòng)力，促進(jìn)胃排空，與先前系統(tǒng)評(píng)價(jià)[15]中無(wú)法確定針灸在胃排空延遲方面的療效提供一定的證據(jù)支持。

3.3 局限性分析 (1)本研究納入文獻(xiàn)的樣本量少，缺乏多中心、大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)，方法學(xué)質(zhì)量普遍較低；(2)納入研究診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一，針灸方法、針灸取穴、留針時(shí)間、針灸療程、刺激強(qiáng)度等也不盡相同，這些都增加了研究的異質(zhì)性與選擇性偏倚的高風(fēng)險(xiǎn)；(3)缺乏長(zhǎng)期隨訪情況和復(fù)發(fā)率，遠(yuǎn)期療效難以判斷；(4)有些研究屬于同一個(gè)研究者在不同時(shí)期所為，存在一定程度上的主觀偏倚。

綜上所述，針灸治療糖尿病胃輕癱臨床療效優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，可改善患者的臨床癥狀和胃動(dòng)力。此外，呼吁消化及內(nèi)分泌相關(guān)領(lǐng)域的專家制定行業(yè)公認(rèn)的、統(tǒng)一的糖尿病胃輕癱診斷標(biāo)準(zhǔn)，為臨床研究提供循證支持，同時(shí)規(guī)范針灸的臨床操作，注重隨訪，更好的評(píng)判針灸的安全性及遠(yuǎn)期療效。亟待設(shè)計(jì)規(guī)范、執(zhí)行嚴(yán)格的高質(zhì)量、大樣本的RCT進(jìn)一步的驗(yàn)證。