徐思思，李芳斕，康建媛，李海文，郭紹舉△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033)

急性胰腺炎(AP)是多種病因引起酶原提前激活，胰腺組織自身消化所致的胰腺水腫、出血、壞死等炎癥性損傷，可分為輕癥胰腺炎(MAP)、中度重癥胰腺炎(MSAP)、重度胰腺炎(SAP)3類。AP的總死亡率約為5%，已成為嚴(yán)重危及我國人民健康和生命的重大疾病之一[1]。

血必凈注射液主要成分有紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等，具有清熱解毒、活血化瘀、扶正祛邪的作用[2]，可用于輔助治療全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能障礙綜合征等危重疾病。血必凈在臨床上廣泛應(yīng)用于急性胰腺炎的治療，療效良好。目前有許多關(guān)于血必凈注射液輔助治療急性胰腺炎的報道，但大都樣本量小，檢驗(yàn)效能不足。也曾有文章對血必凈注射液輔助治療急性胰腺炎的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，但各有側(cè)重(側(cè)重于SAP或血必凈聯(lián)合特定藥物)或納入文獻(xiàn)少。本文將通過收集國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，力求比較全面地評價血必凈注射液輔助治療急性胰腺炎的臨床療效，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為RCT，要求表明其采用的隨機(jī)方法且方法正確，文種限定為中文及英文，時間為建庫至2021年1月。②研究對象符合急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③干預(yù)措施為對照組采用西醫(yī)療法，治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用血必凈注射液，用法及療程不限。④結(jié)局指標(biāo)：至少包含總有效率、腹痛緩解時間、腹脹緩解時間、住院時間、血淀粉酶、白細(xì)胞數(shù)量、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF-α)之一。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①學(xué)位論文、動物實(shí)驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)介紹、綜述、文摘、個案報道。②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；內(nèi)容相似或同屬于同一課題下僅取最新發(fā)表的一次。

1.3 檢索策略 檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、維普、萬方、Pubmed、Cochrane Library、Web of Science、Embase。時間范圍為建庫至2021年1月。中文檢索詞：急性胰腺炎、血必凈；英文檢索詞：acute pancreatitis、Xuebijing。先通過檢索詞初步檢索文獻(xiàn)；再依據(jù)制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀標(biāo)題及摘要初步篩選文獻(xiàn)；再對進(jìn)入初篩的文獻(xiàn)進(jìn)行全文細(xì)讀，篩選出最終納入文獻(xiàn)。整個檢索過程由兩人獨(dú)立進(jìn)行文章的檢索和納入，有異議通過討論解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入研究的質(zhì)量，評價內(nèi)容包括：隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚。整個過程由兩位研究員分別獨(dú)立進(jìn)行，完成后進(jìn)行交叉核對，對有異議的內(nèi)容通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。非連續(xù)性變量資料采用比值比(OR)或風(fēng)險比(RR)表示效應(yīng)量，連續(xù)型變量資料使用均差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間(CI)。對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2＜50%，可認(rèn)為不具有異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2＞50%，認(rèn)為具有異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。同時采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略進(jìn)行檢索后，初步檢出文獻(xiàn)802篇。通過閱讀題目及摘要初篩出文獻(xiàn)182篇，最后通過仔細(xì)閱讀全文納入61篇，全部為中文文獻(xiàn)。具體過程如圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索過程

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況 納入文獻(xiàn)共有患者4 868例，治療組2 447例，對照組2 421例。納入文獻(xiàn)基本情況如表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

續(xù)表1

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價 納入的61個研究中，所有研究均采用了正確的隨機(jī)方法，其中54個研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法；2個研究[4，38]采用信封法實(shí)施分配隱藏；1個研究[52]采用單盲法；所有研究均未對評價者施盲；所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)均完整性，無選擇性報告研究結(jié)果及無存在其他偏倚。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率Meta分析 39項(xiàng)研究采用總有效率作為評價指標(biāo)，使用風(fēng)險比(RR)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=37%，認(rèn)為各研究間不存在差異性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎總有效率優(yōu)于單用西醫(yī)療法，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)量 [RR=1.20，95%CI(1.17，1.24)，P＜0.000 01]。具體見圖 3。

圖3 總有效率森林圖

2.4.2 腹痛緩解時間Meta分析 27項(xiàng)研究采用腹痛緩解時間為評價指標(biāo)，使用均差(MD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=84%，認(rèn)為各研究間存在差異性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在緩解腹痛用時上短于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)量[MD=-1.64，95%CI(-1.87，-1.40)，P＜0.000 01]。具體見圖4。

圖4 腹痛緩解時間森林圖

2.4.3 腹脹緩解時間Meta分析 20項(xiàng)研究采用腹脹緩解時間為評價指標(biāo)，使用均差(MD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=76%，認(rèn)為各研究間存在差異性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在緩解腹脹用時上短于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)量[MD=-1.48，95%CI(-1.78，-1.18)，P＜0.000 01]。具體見圖5。

圖5 腹脹緩解時間森林圖

2.4.4 住院時間Meta分析 9項(xiàng)研究采用住院時間為評價指標(biāo)，使用均差(MD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=96%，認(rèn)為各研究間存在差異性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在住院用時上短于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)量[MD=-4.84，95%CI(-6.78，-2.90)，P＜0.000 01]。具體見圖6。

圖6 住院時間森林圖

2.4.5 血淀粉酶Meta分析 13項(xiàng)研究采用血淀粉酶為評價指標(biāo)，使用均差(MD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=98%，認(rèn)為各研究間存在差異性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在降低血淀粉酶上優(yōu)于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)量[MD=-112.45，95%CI(-152.24，-72.67)，P＜0.000 01]。具體見圖7。

圖7 血淀粉酶森林圖

2.4.6 白細(xì)胞數(shù)量Meta分析 11項(xiàng)研究采用白細(xì)胞數(shù)量為評價指標(biāo)，使用均差(MD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=85%，認(rèn)為各研究間存在差異性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)上優(yōu)于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)量[MD=-2.44，95%CI(-3.13，-1.76)，P＜0.000 01]。具體見圖8。

圖8 白細(xì)胞森林圖

2.4.7 C反應(yīng)蛋白Meta分析 31項(xiàng)研究采用CRP為評價指標(biāo)，使用標(biāo)準(zhǔn)化均差(SMD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=94%，認(rèn)為各研究間存在差異性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在降低CRP上優(yōu)于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)量[SMD=-2.12，95%CI(-2.51，-1.72)，P＜0.000 01]。具體見圖9。

圖9 CRP森林圖

2.4.8 白介素-6 Meta分析 29項(xiàng)研究采用IL-6為評價指標(biāo)，使用標(biāo)準(zhǔn)化均差(SMD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=95%，認(rèn)為各研究間存在差異性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在降低IL-6上優(yōu)于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)量[SMD=-2.11，95%CI(-2.54，-1.69)，P＜0.000 01]。具體見圖 10。

圖10 IL-6森林圖

2.4.9 白介素-8 Meta分析 13項(xiàng)研究采用IL-8為評價指標(biāo)，使用標(biāo)準(zhǔn)化均差(SMD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=94%，認(rèn)為各研究間存在差異性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在降低IL-8上優(yōu)于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)量[SMD=-1.98，95%CI(-2.57，-1.40)，P＜0.000 01]。具體見圖 11。

圖11 IL-8森林圖

2.4.10 腫瘤壞死因子Meta分析 33項(xiàng)研究采用TNF-α為評價指標(biāo)，使用標(biāo)準(zhǔn)化均差(SMD)表示效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=94%，認(rèn)為各研究間存在差異性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，血必凈聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎在降低TNF-α上優(yōu)于單用西醫(yī)療法，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)量[SMD=-2.06，95%CI(-2.43，-1.68)，P＜0.000 01]。具體見圖12。

圖12 TNF-α森林圖

2.4.11 發(fā)表偏倚 對總有效率合并分析納入的39項(xiàng)研究進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果如圖13所示：有一個點(diǎn)落在虛線外，其余均在漏斗內(nèi)，圖形基本上不左右對稱，提示存在發(fā)表偏倚。

圖13 總有效率漏斗圖

3 討論

中醫(yī)將急性胰腺炎歸于“腹痛”范疇。腑氣不通為其基本病機(jī)：各種病因?qū)е職鈾C(jī)不暢，脾胃運(yùn)化失司，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，郁久化熱，血瘀、濁毒漸生，有形邪實(shí)阻滯中焦，終致“腑氣不通，不通則痛”。瘀毒內(nèi)蘊(yùn)則是本病復(fù)雜多變、危重難治的關(guān)鍵病機(jī)。初起多因氣滯食積或肝膽脾胃郁熱，病久則生濕蘊(yùn)熱，進(jìn)而演變?yōu)轲?、毒之邪?nèi)阻或互結(jié)，瘀毒兼夾熱邪，或熱傷血絡(luò)，或上迫于肺，或內(nèi)陷心包，從而導(dǎo)致病情復(fù)雜化。其病位在脾，與肝、膽、胃密切相關(guān)，并涉及心、肺、腎、腦、腸[64]。

血必凈注射液由王今達(dá)教授根據(jù)王清任的血府逐瘀湯化裁制備而成。其主要成分紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等，都具有較強(qiáng)的活血散瘀之效，諸藥同用，以化瘀毒。赤芍清熱涼血，丹參涼血消癰，兼清熱邪；川芎行氣，當(dāng)歸通便，通其腑氣。諸藥又主入心、肝二經(jīng)，肝主疏泄，疏通、暢達(dá)全身氣機(jī)；心主血脈，推動血液運(yùn)行于脈中，維持脈道通利。諸藥入經(jīng)，增強(qiáng)暢氣機(jī)、活血瘀之功。

全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)是AP最常見的全身并發(fā)癥，器官功能衰竭(OF)是AP最嚴(yán)重的并發(fā)癥及SAP的主要死因[1]。各種致病因素導(dǎo)致溶酶體在腺泡細(xì)胞內(nèi)提前激活酶原，大量活化的胰酶消化胰腺自身，損傷腺泡細(xì)胞，激活單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞，釋放大量炎癥因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等，炎癥因子又反過來刺激炎癥細(xì)胞的激活，使炎癥逐級放大，當(dāng)超過機(jī)體的抗炎能力時，炎癥向全身擴(kuò)展，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭[65]。微循環(huán)障礙是急性胰腺炎的重要病理過程之一，它既是急性胰腺炎發(fā)生的始動因素，又可使損傷持續(xù)和加重[66]。急性胰腺炎微循環(huán)障礙是由各種因素引起的胰腺微循環(huán)血管痙攣，微循環(huán)血管通透性增高，血液流變學(xué)改變，胰腺的缺血再灌注損傷，局部胰腺腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活及炎癥介質(zhì)釋放等[67]。SIRS與微循環(huán)障礙密切相關(guān)，多種炎癥介質(zhì)參與微循環(huán)障礙的形成：如高劑量NO減少器官微循環(huán)灌注；內(nèi)皮素可減少胰腺血流灌注，使胰腺微血管持續(xù)痙攣，增加毛細(xì)血管的通透性，導(dǎo)致胞外鈣超載、缺血再灌注損傷；TNF-α可增加毛細(xì)血管的通透性，激活凝血系統(tǒng)等[68]。

血必凈注射液治療急性胰腺炎的機(jī)制主要有抑制炎癥介質(zhì)，改善免疫功能，改善微循環(huán)，器官保護(hù)等[69]。臨床研究[70]表明，血必凈能降低腫瘤壞死因子、白介素、超敏C-反應(yīng)蛋白等炎性因子水平，減輕全身炎癥反應(yīng)。血必凈可以限制血漿內(nèi)皮素產(chǎn)生[71-72]，糾正T細(xì)胞輔助/抑制免疫炎癥調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的紊亂或抑制[73]，起免疫調(diào)節(jié)作用。馮燕燕等人通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討血必凈治療膿毒癥的分子調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其通過調(diào)控HRAS、GSK3B、BTK和AK等550個靶點(diǎn)，干預(yù)B細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、血管內(nèi)皮生長因子信號通路、自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等10條通路發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[74]。血必凈注射液通過降低血清NO[75]，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[76]，改善凝血功能障礙[77]等多途徑改善微循環(huán)障礙。血必凈注射液可通過抑制炎癥通路和炎癥介質(zhì)釋放等途徑對多個器官起保護(hù)作用，如抑制胰腺組織中p38MAPK炎癥信號通路的激活，保護(hù)胰腺組織[78]；通過TLR9信號通路下調(diào)炎癥介質(zhì)水平得以實(shí)現(xiàn)腸粘膜保護(hù)作用[79]；抑制p-STAT3表達(dá)對肝損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[80]。

本研究主要從緩解癥狀和降低炎癥指標(biāo)兩方面評價血必凈輔助治療急性胰腺炎的療法。本研究表明，血必凈注射液聯(lián)合西醫(yī)療法治療急性胰腺炎較單用西醫(yī)療法的的總有效率更高，腹痛緩解時間、腹脹緩解時間、住院時間更短，降低血淀粉酶、白細(xì)胞、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α 的作用更強(qiáng)。

本研究存在的不足之處：①大部分研究樣本量較小。②納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低。大部分文獻(xiàn)未對隨機(jī)化隱藏方案、盲法實(shí)施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚等進(jìn)行說明。③納入研究的異質(zhì)性高。④存在發(fā)表偏倚。