郭 京，崔曉佳，王高仁，邰國梅

（1南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇226001；2南通市腫瘤醫(yī)院放療科）

胸部腫瘤放射治療時(shí)正常肺組織無法完全避免照射，臨床上常發(fā)生放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）。目前缺乏特效治療RILI的方法，若錯(cuò)過早期干預(yù)可進(jìn)入肺纖維化期，甚至因感染和呼吸衰竭死亡。尋找簡易有效的早期預(yù)測因子，對避免嚴(yán)重放射性肺損傷具有重要意義。有研究表明，放療結(jié)束后患者C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值可用于評價(jià)放射性肺損傷的嚴(yán)重程度，單核細(xì)胞與藥物性肺纖維化密切相關(guān)。本文回顧性分析2015年1月—2019年4月在本院行放療發(fā)生放射性肺損傷胸部腫瘤患者68例的臨床資料，觀察放療中期血CRP、單核細(xì)胞及單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（MLR）與嚴(yán)重RILI的關(guān)系，以期找到適合預(yù)測遠(yuǎn)期RILI的指標(biāo)，為避免發(fā)生嚴(yán)重RILI提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 行放療發(fā)生放射性肺損傷胸部腫瘤患者68例，按照美國腫瘤放射治療協(xié)作組和歐洲腫瘤治療研究協(xié)作組（RTOG/EORTC）放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)，分為RILI≥3級組59例和RILI＜3級組9例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）行胸部腫瘤放療；（2）放療前和95%PTV 50 Gy/25 f時(shí)（放療中期）外周血單核細(xì)胞、MLR和CRP檢測資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）廣泛肺轉(zhuǎn)移、哮喘、間質(zhì)性肺炎、肺心病、嚴(yán)重慢性阻塞性肺病和兩肺多發(fā)肺大泡；（2）嚴(yán)重急慢性感染性疾?。唬?）Ⅰ度以上骨髓抑制；（4）血液系統(tǒng)疾??；（5）既往有胸部放療史。

1.2 方法 所有患者采用直線加速器調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）。根據(jù)ICRU 50、62號報(bào)告對靶區(qū)和心臟、肺、脊髓等重要器官進(jìn)行勾畫，作相應(yīng)劑量限制。處方劑量：95%PTV 56～66 Gy/28～33 f、2.0 Gy/f，每日1次，每周5次。出院患者按照規(guī)定時(shí)間入院隨訪，隨訪至放療后半年。所有患者檢測放療前和日放療調(diào)整放療計(jì)劃的時(shí)間點(diǎn)95%PTV 50Gy/25f時(shí)（放療中期）外周血單核細(xì)胞、MLR和CRP。

1.3 放射性肺損傷評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照RTOG/EORTC診斷分級標(biāo)準(zhǔn)，將放射性肺損傷分為0～5級，0級：無變化；1級：輕度干咳或勞累時(shí)呼吸困難；2級：咳嗽，需要麻醉性止咳藥治療，活動(dòng)后感呼吸困難，靜息時(shí)無呼吸困難；3級：重度咳嗽，麻醉性止咳藥治療無效，或休息時(shí)呼吸困難；4級：嚴(yán)重呼吸困難，需要輔助通氣治療；5級：死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以xˉ±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作曲線（ROC）分析，確定各指標(biāo)最佳分界點(diǎn)，計(jì)算敏感度和特異性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征與RILI關(guān)系 放療后中位隨訪時(shí)間4.8個(gè)月。68例胸部放療患者中，RILI≥3級9例（13.24%），其中3級7例（10.29%），4級2例（2.94%），RILI＜3級59例（86.76%），其中1級51例（75.00%），2級8例（11.76%）。RILI≥3級組中位診斷時(shí)間3.2個(gè)月（1.3～4.6個(gè)月），其中5例（55.56%）肺V20≥28%，RILI＜3級組有12例（20.34%）肺V20≥28%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023）。RILI≥3級組中行同期化療7例（77.78%），RILI＜3級組中行同期化療20例（33.90%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012），提示≥3級RILI的發(fā)生與肺受照體積劑量以及同期化療有關(guān)，而與性別、年齡、吸煙、病變部位及KPS評分無關(guān)（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組放療前、放療中期單核細(xì)胞數(shù)、MLR及CRP比較 兩組放療前單核細(xì)胞數(shù)、MLR及CRP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與放療前比較，RILI≥3級組放療中期單核細(xì)胞數(shù)、MLR及CRP升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。RILI＜3級組放療前、放療中期單核細(xì)胞數(shù)、MLR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而放療中期CRP較放療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。放療中期RILI≥3級組單核細(xì)胞數(shù)、MLR及CRP水平高于RILI＜3級組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 放療中期單核細(xì)胞數(shù)、MLR及CRP預(yù)測發(fā)生≥3級RILI的價(jià)值 ROC曲線分析顯示，單核細(xì)胞數(shù)曲線下面積為0.792，最佳臨界值為0.57×109/L，其預(yù)測≥3級RILI的特異性為61.0%，靈敏度為88.9%。見圖1。MLR曲線下面積為0.848，最佳界限值為0.45，其預(yù)測≥3級RILI的特異性為87.3%，靈敏度為77.8%。見圖2。CRP曲線下面積為0.808，最佳界限值為29.83 mg/L，其預(yù)測≥3級RILI的特異性為66.7%，敏感性為84.7%。見圖3。

表2 兩組放療前、放療中期外周血單核細(xì)胞、MLR及CRP比較

圖1 放療中期單核細(xì)胞數(shù)預(yù)測發(fā)生≥3級RILI的ROC曲線

圖2 放療中期MLR預(yù)測發(fā)生≥3級RILI的ROC曲線

圖3 放療中期CRP預(yù)測發(fā)生≥3級RILI的ROC曲線

3 討 論

放療是胸部惡性腫瘤重要治療手段，RILI是胸部放療較常見的并發(fā)癥，若不能有效干預(yù)，極易從急性放射性肺炎階段發(fā)展為肺纖維化階段，極大影響患者肺功能，嚴(yán)重降低日常生活質(zhì)量，同時(shí)容易合并感染，引起呼吸衰竭，甚至最終導(dǎo)致死亡[1]。在日常臨床治療中常選擇95%PTV受照50 Gy/25次時(shí)調(diào)整放療計(jì)劃，故希望在該時(shí)間點(diǎn)尋找到能有效預(yù)測RILI的指標(biāo)，據(jù)此更科學(xué)、精準(zhǔn)調(diào)整放療計(jì)劃，避免患者發(fā)生嚴(yán)重的RILI。

研究表明，肺泡上皮細(xì)胞損傷后，分泌表面活性物質(zhì)不足，防肺泡塌陷功能喪失，肌成纖維細(xì)胞合成分泌大量膠原和細(xì)胞外基質(zhì)取代上皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮損傷和炎癥細(xì)胞浸潤是肺纖維化的重要機(jī)制。早期肺放射性炎癥反應(yīng)水平與肺損傷的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)，是影響晚期放射性肺纖維化程度的重要因素[2]。CRP是機(jī)體在應(yīng)急狀態(tài)下，由白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）刺激下合成的與炎癥相關(guān)的急性期反應(yīng)蛋白[3]，反映炎癥反應(yīng)的輕重程度[4-5]。有研究表明，在兒童、青少年囊性纖維化早期CRP升高，與疾病進(jìn)展后肺纖維化密切相關(guān)[6]，高水平CRP為囊性高纖維化肺病預(yù)后不良的重要因素[7]。本文結(jié)果顯示，RILI≥3級組患者在放療中期CRP較放療前明顯升高，且高于RILI＜3級組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，曲線下面積為0.808，臨界值為29.83 mg/L，預(yù)測發(fā)生RILI的敏感度和特異性分別為84.7%和66.7%。提示胸部放療中期外周血CRP增高與遠(yuǎn)期嚴(yán)重RILI的發(fā)生密切有關(guān)。

肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞主要來自末端循環(huán)單核細(xì)胞[8]，單核-巨噬系統(tǒng)的活化及極化在組織炎癥損傷及纖維修復(fù)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[9]。在RILI初始階段，巨噬細(xì)胞通過促進(jìn)活性氧級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧進(jìn)一步損傷肺組織，而高濃度活性氧反過來促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型活化，M1型巨噬細(xì)胞和負(fù)載脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞通過分泌炎性細(xì)胞因子加快放射性肺炎的進(jìn)程。在RILI中晚期，低濃度活性氧使巨噬細(xì)胞向M2型活化，M2型巨噬細(xì)胞分泌促纖維化因子，促進(jìn)肺纖維化發(fā)展。肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞具有調(diào)節(jié)炎癥和纖維化的功能，參與調(diào)控放射性肺炎和放射性肺纖維化的過程[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在博來霉素誘導(dǎo)肺損傷小鼠炎癥早期單核細(xì)胞升高[11]。放射線可引起機(jī)體淋巴細(xì)胞減少，降低免疫功能，造成放射性炎癥或其他炎癥的加重和蔓延[12]。本研究結(jié)果顯示，RILI≥3級組患者放療中期外周血中單核細(xì)胞數(shù)及MLR較放療前明顯升高，且高于RILI＜3級組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和MLR曲線下面積分別為0.792和0.848，單核細(xì)胞、MLR最佳界限值分別為0.57×109/L和0.45，預(yù)測RILI的敏感度和特異性分別為88.9%和61.0%，77.8%和87.3%。提示胸部放療中期外周血單核細(xì)胞數(shù)和MLR升高與遠(yuǎn)期嚴(yán)重RILI的發(fā)生密切有關(guān)。

綜上所述，外周血單核細(xì)胞數(shù)、MLR及CRP升高與≥3級RILI發(fā)生密切有關(guān)，可作為預(yù)測嚴(yán)重RILI的指標(biāo)。當(dāng)放療50 Gy時(shí)患者出現(xiàn)外周血單核細(xì)胞數(shù)、MLR和CRP升高，需積極復(fù)查CT結(jié)果，減少照射體積，必要時(shí)調(diào)整放療劑量，避免嚴(yán)重RILI發(fā)生。