貝力克孜·艾合坦木,張榮民,阿不都亥力力·依馬木,閆樹麗

結(jié)核性腦膜炎(TBM)是全身性粟粒性結(jié)核病的一部分，是小兒結(jié)核病中最嚴(yán)重的類型，病死率及后遺癥的發(fā)生率較高[1]。多數(shù)TBM臨床表現(xiàn)不典型，部分患者發(fā)病急驟，可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)展至腦梗死、腦積水、腦結(jié)核瘤、腦疝，甚至危及生命死亡[2]。由于血-腦屏障抗結(jié)核藥物在腦內(nèi)藥物濃度達(dá)不到有效效果，使病程遷延。早期、足量的抗結(jié)核藥物及合適的治療方法可提高TBM的治愈率，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)。本文通過采用地塞米松聯(lián)合異煙肼鞘內(nèi)注射治療TBM，探討鞘內(nèi)注藥的最佳時(shí)機(jī)，旨在為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2010年1月至2019年12月期間在新疆阿克蘇地區(qū)第一人民醫(yī)院兒科住院的TBM患者110例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《兒科學(xué)》第9版中TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，均經(jīng)病史(結(jié)核接觸史、卡介苗接種史、既往結(jié)核病史及近期急性傳染病史)、臨床表現(xiàn)(具有性格改變、頭痛、不明原因的嘔吐、意識(shí)改變、驚厥、發(fā)熱、腦膜刺激征、顱神經(jīng)損傷等)、CSF檢查(CSF壓力增高，白細(xì)胞數(shù)增高以淋巴細(xì)胞為主，蛋白定量增高，糖和氯化物均降低)及影像學(xué)特點(diǎn)(胸片有結(jié)核病改變，頭顱CT或MRI示基底核陰影增強(qiáng)，腦室擴(kuò)大、腦水腫、局灶性梗死灶，腦池密度增高、模糊、鈣化等)確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病；(2)嚴(yán)重昏迷、嚴(yán)重顱內(nèi)高壓等死亡率極高的TBM患者。達(dá)到入選標(biāo)準(zhǔn)的患者根據(jù)臨床表現(xiàn)分為3期[1]。早期：有性格改變、發(fā)熱、輕微頭痛及嘔吐等；中期：頭痛、嘔吐劇烈、意識(shí)改變、驚厥、出現(xiàn)腦膜刺激征等；晚期：以上表現(xiàn)逐漸加重、昏迷及驚厥頻繁發(fā)作等。按治療方法不同隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，每組55例。研究方案被新疆阿克蘇地區(qū)第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 (1)對(duì)照組：符合入選標(biāo)準(zhǔn)的TBM患者給予2HRZE/10HR[3]或2HRZS/10HR[1]方案(H異煙肼：天津金耀藥業(yè)有限公司、國藥準(zhǔn)字H12020970；R利福平：沈陽雙鼎制藥有限公司、國藥準(zhǔn)字YBH08592005；Z吡嗪酰胺：重慶科瑞制藥有限公司、國藥準(zhǔn)字H50020518；E乙胺丁醇：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司、國藥準(zhǔn)字H42022126；S鏈霉素：華北制藥股份有限公司、國藥準(zhǔn)字H13020651;治療階段前的數(shù)字表示本階段持續(xù)的月數(shù))。藥物劑量[1]：異煙肼15～25 mg/(kg·d)(<300 mg/d)，利福平10～15 mg/(kg·d)(<450 mg/d)，吡嗪酰胺 20～30 mg/(kg·d)(<750 mg/d)，乙胺丁醇 :15～25 mg/(kg·d)，鏈霉素15～20 mg/(kg·d)(<750 mg/d)，總療程至少12個(gè)月[1,3]。同時(shí)給予20%甘露醇和(或)甘油果糖氯化鈉并必要時(shí)呋塞米、高滲鹽水[4]等靜脈注射降低顱內(nèi)壓7～10 d。給予地塞米松(湖北潛江制藥股份有限公司、國藥準(zhǔn)字H42020763)靜脈注射0.3 mg/(kg·d)，嚴(yán)重情況下可增至大劑量0.6 mg/ (kg·d)，分2～4次[3]；意識(shí)恢復(fù)、病情穩(wěn)定后改成潑尼松(上海信誼藥廠有限公司、國藥準(zhǔn)字H31020771)口服，每日2 mg/(kg·d)，為期4周，之后應(yīng)逐漸減少至停止，療程8～12周[1,3]。糖皮質(zhì)激素提高TBM患者的生存率及降低晚期TBM的發(fā)生率，已建議在所有的TBM病例中使用[5]。(2)觀察組：在對(duì)照組的治療方案基礎(chǔ)上行鞘內(nèi)注藥治療。方法為給予腰椎穿刺術(shù)，根據(jù)患者顱內(nèi)高壓情況適當(dāng)放出CSF減輕顱內(nèi)壓；3歲以上每次注入異煙肼 50 mg及地塞米松2 mg，3歲以下劑量減半，起始每日1次，1周后根據(jù)病情改為隔日1次、1周2次、1周1次，2～4周為1療程[1]。

1.2.2 觀察指標(biāo) 在抗結(jié)核藥物治療過程中TMB結(jié)核病灶影像學(xué)改變有延遲吸收[6]。本研究以頭顱影像學(xué)情況結(jié)合臨床表現(xiàn)及CSF結(jié)果改善情況來判斷預(yù)后。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：根據(jù)患者出院時(shí)情況判斷療效。(1)預(yù)后良好：患者臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)或明顯緩解，病情不影響正常生活，CSF檢查結(jié)果正?；蛴兴纳?，影像學(xué)復(fù)查顯示好轉(zhuǎn)；(2)預(yù)后不良：患者臨床表現(xiàn)無明顯好轉(zhuǎn)或惡化、出現(xiàn)并發(fā)癥，病情影響正常生活，CSF及影像學(xué)檢查結(jié)果無改善或惡化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基本臨床資料的比較 見表1。兩組基本臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表1 兩組基本臨床資料的對(duì)比(例,%)臨床資料對(duì)照組(n=55)觀察組(n=55)χ2值P值年齡 <1歲7(12.73)3(5.45)6.0240.110 1歲至<3歲9(16.36)17(30.90) 3歲至7歲12(21.82)16(29.09) 7歲至18歲27(49.09)19(34.55)性別 男27(49.09)26(47.27)0.0360.849 女28(50.91)29(52.73)未接種卡介苗1(1.81)1(1.81)01.000有結(jié)核接觸史6(10.91)8(14.55)0.0570.812合并顱外結(jié)核25(45.45)24(43.64)0.0370.848臨床分期 早期3(5.45)5(9.09)2.2070.332 中期43(78.18)36(65.45) 晚期9(16.36)14(25.45)發(fā)熱48(87.27)45(81.81)0.6260.429頭痛26(47.27)19(34.55)1.8430.175嘔吐27(49.09)16(29.09)4.6200.032驚厥27(49.09)20(36.36)1.8200.177意識(shí)改變28(50.91)18(32.73)3.7360.053顱神經(jīng)障礙3(5.45)2(3.64)0.2100.647腦膜刺激征陽性30(54.55)25(45.45)0.9090.340

2.2 兩組CSF情況的比較 觀察組CSF細(xì)胞數(shù)(203.95±230.22)×106/L，葡萄糖(1.26±0.62)mmol/L，氯化物(105.90±8.66)mmol/L，蛋白質(zhì)(1.04±0.45)g/L；對(duì)照組CSF細(xì)胞數(shù)(275.50±444.01)×106/L，葡萄糖(1.32±0.66)mmol/L，氯化物(104.38±8.03)mmol/L，蛋白質(zhì)(1.16±0.67)g/L；兩組CSF細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、氯化物、蛋白質(zhì)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.3 臨床療效 觀察組預(yù)后良好51例(92.73%)，預(yù)后不良4例(7.27%)；對(duì)照組預(yù)后良好37例(67.27%)，預(yù)后不良18例(32.73%)，觀察組治療效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.136，P<0.001)。

2.4 臨床表現(xiàn)及CSF指標(biāo)改善時(shí)間 見表2、表3。兩組初次抗結(jié)核藥物治療始計(jì)算時(shí)間，觀察組發(fā)熱、頭痛、嘔吐、驚厥、意識(shí)改變和腦膜刺激征恢復(fù)正常時(shí)間及住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(均P<0.001)。兩組開始抗結(jié)核藥物治療1周后復(fù)查CSF，觀察組CSF細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、氯化物和蛋白質(zhì)改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表2 兩組臨床表現(xiàn)恢復(fù)正常時(shí)間對(duì)比( x±s,n=55)組別發(fā)熱頭痛嘔吐驚厥意識(shí)改變腦膜刺激征觀察組27.44±12.5830.00±9.7715.69±2.8717.27±2.7627.33±7.2962.24±10.14對(duì)照組65.60±13.2264.15±6.8341.56±5.4341.04±5.8362.33±8.8786.03±17.54t值14.24213.81417.59714.83813.9925.994P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

表3 兩組CSF改善情況及住院時(shí)間對(duì)比( x±s,n=55)組別細(xì)胞數(shù)(×106/L)糖(mmol/L)氯(mmol/L)蛋白質(zhì)(g/L)住院時(shí)間(d)觀察組110.80±137.852.05±0.53120.51±5.580.59±0.3413.07±6.81對(duì)照組233.12±357.711.40±0.68106.46±8.171.08±0.6322.34±6.42t值2.1114.9839.3464.4937.346P值0.038<0.001<0.001<0.001<0.001

2.5 安全性評(píng)價(jià) 觀察組發(fā)生不良反應(yīng)3例(5.45%)，3例均為肝功能輕度損害；對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)5例(9.09%)，其中4例輕度肝功能損害，1例消化道出血。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.539，P=0.463)。以上不良反應(yīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。

3 討 論

結(jié)核病是全球前10位死因之一[8]。10%的結(jié)核感染可發(fā)展為CNS結(jié)核感染[9]，其最常見的類型為TMB。兒童結(jié)核病中TMB的病死率及致殘率較高，常在結(jié)核原發(fā)病感染后1年內(nèi)發(fā)生，任何年齡均發(fā)病，3歲以內(nèi)發(fā)病率約占60%[1]。本研究3歲以內(nèi)發(fā)病率32.73%，接近喬凱等[10]研究中<3歲的發(fā)病率(28.68%)。嬰幼兒血-腦屏障不完善、免疫功能低下、臨床表現(xiàn)不典型、治療不規(guī)范等多種因素均影響嬰幼兒TMB的預(yù)后，本文死亡率極高的TMB兒童沒納入標(biāo)準(zhǔn)，可能影響統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。本研究中男女均有發(fā)病，110例TMB中未接種卡介苗1.82%，雖然卡介苗接種后兒童結(jié)核病的發(fā)病率明顯減少，但仍有TMB的風(fēng)險(xiǎn)；有明確的結(jié)核接觸史12.73%，我國是結(jié)核病高發(fā)病率國家之一，但各區(qū)分布不均衡，新疆維吾爾自治區(qū)結(jié)核病情況較為嚴(yán)重，其中南疆每年發(fā)病率例數(shù)占全疆的70%以上[11]，患病較為嚴(yán)重的地區(qū)是阿克蘇地區(qū)[12]；合并顱外結(jié)核44.55%，TMB一般通過血行播散而來，亦可由腦實(shí)質(zhì)或腦膜的結(jié)核病灶破潰，結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔及CSF中所致，偶見脊椎、顱骨或中耳與乳突的結(jié)核灶直接蔓延侵犯腦膜[0]。

兒童結(jié)核病的診斷方法具有局限性。所有的診斷方法，包括痰涂片、細(xì)菌培養(yǎng)、結(jié)核菌素試驗(yàn)及影像學(xué)報(bào)告等均易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，隨著病情的發(fā)展增加TMB的發(fā)病率。TMB早期臨床表現(xiàn)不典型，出現(xiàn)頭痛、嘔吐、驚厥、意識(shí)改變及腦膜刺激征等表現(xiàn)已經(jīng)是中晚期。

耐藥結(jié)核病是全球衛(wèi)生領(lǐng)域的難題，耐多藥結(jié)核病的治愈率僅為55%[8]。耐藥結(jié)核病患者的密切接觸者若發(fā)展為結(jié)核病，一般為耐藥結(jié)核病[3]。兒童耐藥結(jié)核病大多為初始耐藥，多由耐藥結(jié)核病患者直接傳播而來，極少有反復(fù)治療不愈所致[13]。兒童結(jié)核病診斷困難、延遲治療或不適當(dāng)治療、耐藥結(jié)核病均影響TMB患者預(yù)后，早期有效的治療手段對(duì)兒童TMB極其重要。

鞘內(nèi)注藥是通過腰椎穿刺術(shù)適當(dāng)放出CSF后將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，使藥物彌散在CSF而達(dá)到有效的血藥濃度，短期反復(fù)給藥使藥物維持一定的有效濃度。靜脈注射抗結(jié)核藥物通過血-腦屏障達(dá)不到有效血藥濃度，異煙肼聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)注射治療在中晚期兒童TMB中廣泛使用[14]。異煙肼是抗結(jié)核一線藥物，對(duì)活動(dòng)期結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的殺菌作用，因具有毒性小、穿透性好、安全性較高等優(yōu)點(diǎn)而作為首選藥物。地塞米松是一種人工合成的皮質(zhì)類固醇，具有抗毒、抗炎、減少滲出及抗纖維等作用。這兩種藥物同時(shí)鞘內(nèi)注藥可穿越血-腦屏障，直接提高藥物在CSF中的濃度，提供高濃度殺菌環(huán)境，達(dá)到有效的殺死CSF中的結(jié)核桿菌，減少炎性滲出，降低病變部位血管通透性，防止腦軟化、腦實(shí)質(zhì)黏連，減少纖維組織增生及稠厚滲出物轉(zhuǎn)化成厚層結(jié)締組織的作用?？煞乐箛?yán)重梗阻，而每次進(jìn)行鞘內(nèi)注藥之前使炎性細(xì)胞、大量蛋白及滲出物直接排出體外(置換CSF)，改善了顱內(nèi)高壓，對(duì)TBM預(yù)后有重要意義。但是鞘內(nèi)注藥有其適應(yīng)征[1]：(1)顱內(nèi)壓較高，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及甘露醇效果不明顯，但不急需做側(cè)腦室引流或沒有做側(cè)腦室引流條件的患者；(2)腦膜炎控制不好以致顱內(nèi)壓難于控制者；(3)CSF蛋白量>3.0 g/L。本研究110例病例中只有1例病例CSF蛋白量3.6 g/L，其余病例均<3.0 g/L；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及甘露醇效果不明顯及腦膜炎控制不好以致顱內(nèi)壓難以控制則需要治療過程中觀察以后才可判斷，對(duì)于鞘內(nèi)注射的時(shí)機(jī)需要臨床醫(yī)生好好把握。文獻(xiàn)[15]報(bào)道抗結(jié)核治療開始時(shí)間的不同導(dǎo)致預(yù)后差別極大，甚至幾天的延遲都可能導(dǎo)致預(yù)后的極大差異，特別是對(duì)中晚期TBM患者應(yīng)用有效的治療手段在CSF中保持足量的抗結(jié)核及糖皮質(zhì)激素藥物濃度對(duì)其預(yù)后意義很大。本研究中兩組臨床療效對(duì)比觀察組預(yù)后良好高于對(duì)照組；觀察組臨床表現(xiàn)轉(zhuǎn)歸時(shí)間及住院時(shí)間均短于對(duì)照組；兩組開始抗結(jié)核藥物治療1周后CSF葡萄糖升高、細(xì)胞數(shù)及蛋白質(zhì)下降程度觀察組優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)于安全性研究，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示安全性較高。本研究結(jié)果與眾多文獻(xiàn)[16-19]結(jié)果一致。此外，糖皮質(zhì)激素靜注射治療中晚期TBM時(shí)給予大劑量[(0.6 mg/(kg·d)，分2～3次[3]]可迅速改善患者臨床表現(xiàn)，減少并發(fā)癥和并速率，提高治愈率[20]。兒童TBM患者開始抗結(jié)核藥物治療時(shí)除乙胺丁醇外，所有抗結(jié)核藥物(包括氟喹諾酮類)均建議使用推薦劑量范圍的高限[3]。

綜上所述，兒童TBM的治療早期采用有效治療方法對(duì)其預(yù)后有重要意義。早期足量的抗結(jié)核藥物及大劑量糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上，盡早采用異煙肼聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)注射治療能有效的改善患者的病情，縮短住院時(shí)間，改善預(yù)后有重要意義。