連帥，王建發(fā)，楊煥民

（黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，大慶163319）

冷刺激是制約北方寒區(qū)養(yǎng)豬業(yè)發(fā)展的主要環(huán)境應(yīng)激源之一。幼齡仔豬的體溫調(diào)節(jié)能力較差，對(duì)環(huán)境溫度變化極為敏感，特別是冷應(yīng)激[1-2]，這不僅會(huì)阻礙初乳免疫球蛋白的吸收，而且還會(huì)加快免疫球蛋白的分解代謝，影響巨噬細(xì)胞的吞噬能力，導(dǎo)致仔畜疾病易感性增加[3-4]；以致每年冬春季節(jié)病毒性等腹瀉疾病高發(fā)[5]，損害仔豬胃腸消化系統(tǒng)，降低胃腸黏膜完整性，引起一系列營(yíng)養(yǎng)缺失性損傷，是幼齡仔豬死亡率高的主要因素之一。仔豬腸道固有免疫系統(tǒng)在抵御病原侵入過(guò)程中起到重要作用，巨噬細(xì)胞（Macrophages，M?）作為固有免疫的重要組成部分，通常扮演抵御病原體入侵的“排頭兵”和激活適應(yīng)性免疫的“通信兵”，同時(shí)在組織損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用[6-7]。腸巨噬細(xì)胞約占健康腸固有層細(xì)胞總數(shù)的20%，但迄今為止，對(duì)仔豬腸道區(qū)域駐留巨噬細(xì)胞在免疫防御中的關(guān)注較少，以及其在冷應(yīng)激誘發(fā)腸道疾病中的響應(yīng)機(jī)制還不清楚。

巨噬細(xì)胞通過(guò)表型重塑（M1和M2型等）的方式維持免疫穩(wěn)態(tài)[8]，而這一穩(wěn)態(tài)平衡是高度能量依賴的過(guò)程，在低溫環(huán)境下，機(jī)體通過(guò)攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)維持體溫和防御感染，在這一過(guò)程中免疫細(xì)胞不斷地改變和調(diào)整自身狀態(tài)，發(fā)揮其免疫效應(yīng)，同時(shí)，機(jī)體的代謝也轉(zhuǎn)向更適合免疫細(xì)胞所需的狀態(tài)，為其提供必要的能量支持。雌激素相關(guān)受體α（ERRα）作為能量代謝和線粒體功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，缺失可導(dǎo)致機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)失衡，喪失維持正常體溫的能力[9]，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的過(guò)度炎癥反應(yīng)[10-11]，降低巨噬細(xì)胞抗感染能力[12]。課題組前期研究顯示，冷應(yīng)激影響LPS誘導(dǎo)的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞表型改變，并且ERRα參與到冷應(yīng)激誘導(dǎo)的代謝重編程。據(jù)此，我們推測(cè)冷應(yīng)激發(fā)生時(shí)，ERRα在維持仔豬腸道巨噬細(xì)胞“免疫代謝（Immunometabolism）”穩(wěn)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。這為揭示冷應(yīng)激與仔豬腸道疾病發(fā)生的內(nèi)在聯(lián)系，為尋找有效措施防御仔豬冷應(yīng)激提供更為前沿的參考，對(duì)保障畜牧業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展具有重要意義。

1 冷應(yīng)激影響巨噬細(xì)胞功能

在應(yīng)激反應(yīng)中，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)動(dòng)機(jī)體做好“戰(zhàn)斗或逃跑”準(zhǔn)備來(lái)應(yīng)對(duì)應(yīng)激，同時(shí)應(yīng)激的類型、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間影響免疫系統(tǒng)功能。對(duì)于感染性、腫瘤性和炎癥損傷等大部分免疫應(yīng)答都需要巨噬細(xì)胞參與，它可以有效清除創(chuàng)傷引起或組織重塑過(guò)程中的細(xì)胞凋亡碎片，還通過(guò)吞噬作用和活性氧的產(chǎn)生來(lái)識(shí)別和破壞體內(nèi)的外來(lái)物質(zhì)，最后通過(guò)抗原呈遞和分泌細(xì)胞因子來(lái)驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞反應(yīng)[13]。

不同應(yīng)激源對(duì)巨噬細(xì)胞功能的影響不同，生理和心理應(yīng)激源（足底電擊刺激）可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞吞噬能力減弱[14]，而另一項(xiàng)研究則顯示，束縛應(yīng)激可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞吞噬能力增強(qiáng)[15]。而不同活化狀態(tài)的巨噬細(xì)胞對(duì)冷應(yīng)激的響應(yīng)也不一樣，急性冷應(yīng)激（4℃/4 h）小鼠體內(nèi)的靜息巨噬細(xì)胞在Fcγ和甘露糖受體的介導(dǎo)下表現(xiàn)出較低的吞噬能力，而活化的巨噬細(xì)胞通過(guò)相同的受體則具有更強(qiáng)的吞噬能力，但后者對(duì)炎癥部位凋亡細(xì)胞的吞噬能力和產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）的能力較弱[16]。慢性冷應(yīng)激條件下（4℃/4 h每天，連續(xù)刺激7 d），BALB/c小鼠腹腔巨噬細(xì)胞表型發(fā)生了改變，主要表現(xiàn)為靜息巨噬細(xì)胞不依賴于受體的吞噬功能受到了廣泛抑制、促炎細(xì)胞因子（如TNF-α和IL-6）減少、抗炎細(xì)胞因子（如IL-10等）生成增多，進(jìn)而抑制機(jī)體的適應(yīng)性免疫功能，使動(dòng)物感染病原和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的風(fēng)險(xiǎn)更大[17]。

冷應(yīng)激可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和促進(jìn)病毒復(fù)制。有研究表明，豬肺泡巨噬細(xì)胞（PAMs）中的冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白（CIRBP）可以促進(jìn)豬繁殖和呼吸綜合征病毒（PRRSV）誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，PRRSV在不同程度上誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎細(xì)胞因子和蛋白的表達(dá)，而CIRBP可由低溫誘導(dǎo)產(chǎn)生[18]，所以冷應(yīng)激可能通過(guò)誘導(dǎo)PAMs中的CIRBP的表達(dá)，促進(jìn)PRRSV的復(fù)制；另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，過(guò)表達(dá)熱休克蛋白70（HSP70）可以促進(jìn)豬流行性腹瀉病毒（PEDV）mRNA和蛋白在細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，同時(shí)作者通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了冷應(yīng)激可誘導(dǎo)HSP70在仔豬腸道組織和腸上皮細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平升高[19]，這也從HSP70角度揭示了豬流行性腹瀉在冬季高發(fā)的可能原因。除感染腸道上皮細(xì)胞以外，PEDV還被證實(shí)可以感染肺泡巨噬細(xì)胞，但在低溫應(yīng)激時(shí)巨噬細(xì)胞如何響應(yīng)病毒的侵入還有待進(jìn)一步研究。

2 巨噬細(xì)胞維持腸道穩(wěn)態(tài)

巨噬細(xì)胞，作為固有免疫的重要組成部分，存在于大多數(shù)組織中，并且形成組織特異性表型參與免疫反應(yīng)，以維持組織穩(wěn)態(tài)，保護(hù)機(jī)體免受病原入侵[20]。腸巨噬細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)駐留在腸道肌層，這種網(wǎng)絡(luò)從胃一直延伸到結(jié)腸末端，主要在漿膜與縱肌之間、縱肌與圓形肌之間、外圓肌與內(nèi)圓肌之間分層堆積[21]。

巨噬細(xì)胞作為腸道免疫系統(tǒng)對(duì)抗外界抗原的“排頭兵”，通過(guò)其表面模式識(shí)別受體（Pattern recognition receptor，PRR）識(shí)別損傷相關(guān)的分子模式（Damage associated molecular patterns，DAMPs） 和病原體相關(guān)分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）。由于腸道免疫環(huán)境的復(fù)雜性，一方面，腸道巨噬細(xì)胞需要與腸道內(nèi)大量無(wú)害的抗原保持耐受；另一方面，它們又隨時(shí)準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)可能危及生命的病原體。如果不能在這種耐受性和反應(yīng)性之間實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)平衡，就會(huì)導(dǎo)致腸道疾病的發(fā)生[22]。當(dāng)然，巨噬細(xì)胞維持腸道穩(wěn)態(tài)與其自身活化表型有關(guān)，通過(guò)表達(dá)一系列的功能表型來(lái)響應(yīng)不同的環(huán)境信號(hào)。目前，活化的巨噬細(xì)胞主要分為經(jīng)典活化M1型和替代活化M2型[23]。當(dāng)病原侵入，干擾素 γ（IFN-γ）和Toll樣受體配體等刺激巨噬細(xì)胞分化為M1型巨噬細(xì)胞，其特征是大量分泌TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-12等促炎因子和表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS或NOS2）、活性氮中間體（RNI）、活性氧（ROS）促進(jìn)TH1反應(yīng)，并高表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（MHC-II）、趨化因子受體CCR2，參與抗原遞呈；與之相反，IL-4和IL-13能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，分泌IL-10等抑炎因子，有助于寄生蟲(chóng)清除、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展、免疫調(diào)節(jié)、并可維持組織穩(wěn)態(tài)[24]。

巨噬細(xì)胞維持組織穩(wěn)態(tài)又體現(xiàn)在它強(qiáng)大的組織損傷修復(fù)能力，已有研究表明，腹膜巨噬細(xì)胞能迅速浸潤(rùn)受損組織，并呈交替活化表型，分解壞死細(xì)胞[7]，通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF1），并高表達(dá)趨化因子受體CX3CR1、甘露糖受體（CD206）、清道夫受體（CD36）等與上皮細(xì)胞或組織進(jìn)行“對(duì)話”，促進(jìn)組織損傷修復(fù)[6]。但是，仔豬腸道駐留巨噬細(xì)胞是否也具備這種組織修復(fù)能力，以及冷應(yīng)激仔豬腸道巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)怎樣的活化表型，目前還不明確。

圖1 巨噬細(xì)胞在促炎、組織修復(fù)、抗炎過(guò)程中的活化表型[6]Fig.1 The activated phenotype of macrophages in the process of proinflammatory，tissue repair and anti-inflammatory

3 巨噬細(xì)胞表型重塑依賴能量代謝途徑

近年來(lái)，細(xì)胞代謝活動(dòng)重編程被證明在免疫系統(tǒng)的激活和過(guò)度炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用[25]。能量代謝途徑在巨噬細(xì)胞表型重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用，糖酵解支持巨噬細(xì)胞向M1型極化，而M2型極化則依賴脂肪酸氧化代謝途徑[26]；包括雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（mTORC1）在內(nèi)的氨基酸代謝信號(hào)通路在M2型巨噬細(xì)胞表型重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用[8]；同時(shí)，巨噬細(xì)胞在維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)中同樣也發(fā)揮重要作用。

3.1 糖酵解和脂肪酸氧化途徑

糖酵解可以促進(jìn)細(xì)胞炎性因子的產(chǎn)生，維持M1型巨噬細(xì)胞的功能效應(yīng)，被脂多糖（LPS）或IFN-γ激活的M1型巨噬細(xì)胞內(nèi)糖酵解活躍（瓦博格效應(yīng)）、氧化磷酸化（OXPHOS）減少[27]。相反，抗炎M2型巨噬細(xì)胞被IL-4激活后，是以O(shè)XPHOS和脂肪酸氧化增強(qiáng)為主要特征，只要氧化磷酸化在細(xì)胞內(nèi)仍然活躍，M2型巨噬細(xì)胞的極化則不需要糖酵解過(guò)程，而抑制脂肪酸氧化后M2巨噬細(xì)胞抗炎能力減弱[28]。同時(shí)，M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞又都影響胰島素敏感性，進(jìn)而影響糖代謝[29]。此外，巨噬細(xì)胞是脂肪組織血管基質(zhì)部分（SVF）最豐富的細(xì)胞類型，在瘦肉脂肪和肥胖脂肪中分別占10%和40%，肥胖脂肪組織中主要以促炎M1巨噬細(xì)胞為主，而瘦肉脂肪組織中的巨噬細(xì)胞以M2為優(yōu)勢(shì)表型，慢性冷刺激可誘導(dǎo)脂聯(lián)素在皮下脂肪累積，進(jìn)一步促進(jìn)皮下脂肪組織巨噬細(xì)胞向M2表型極化，介導(dǎo)脂肪褐變[30]。

此外，O-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）糖基轉(zhuǎn)移酶（OGT）介導(dǎo)的葡糖糖代謝參與先天性免疫，OGT通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞STAT3的O-GlcNAc糖基化修飾（O-GlcNAcylation）來(lái)拮抗STAT3的磷酸化，進(jìn)而弱化STAT3/IL-10信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，加劇腸道炎癥反應(yīng)[31]。由此猜測(cè)，OGT介導(dǎo)的O-GlcNAcylation促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。課題組研究發(fā)現(xiàn)，急性冷應(yīng)激誘導(dǎo)小鼠肝臟組織蛋白的O-GlcNAcylation，并伴隨著葡萄糖代謝水平的升高[32]，而免疫細(xì)胞中高水平的葡萄糖代謝是炎癥性疾病的一個(gè)顯著特征（如膿毒癥）[33]，那么冷應(yīng)激是否通過(guò)改變葡萄糖等代謝途徑影響仔豬腸道巨噬細(xì)胞表型重塑值得我們進(jìn)一步研究。

3.2 氨基酸代謝途徑

氨基酸代謝通過(guò)影響巨噬細(xì)胞的表型重塑來(lái)影響免疫系統(tǒng)功能，在極化的巨噬細(xì)胞中，L-精氨酸（L-Arg）的代謝受一氧化氮合酶（iNOS或NOS2）和精氨酸酶（ARG1）的調(diào)節(jié)，NOS2將L-Arg代謝為一氧化氮（NO）和L-瓜氨酸，ARG1將L-Arg代謝成鳥(niǎo)氨酸和尿素。NOS2在M1型巨噬細(xì)胞中表達(dá)并催化產(chǎn)生NO，而NO是其殺菌活性的重要效應(yīng)因子；反之，IL-4激活的M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的ARG1，限制了L-Arg代謝生成NO，并進(jìn)一步催化合成多胺，這有利于細(xì)胞增殖、促進(jìn)膠原蛋白的合成和組織重塑[34]。此外，巨噬細(xì)胞通過(guò)溶酶體分解吞噬的細(xì)胞，所以溶酶體可以不斷產(chǎn)生大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如氨基酸和膽固醇。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)氨基酸含量足夠高時(shí)，營(yíng)養(yǎng)傳感器mTORC1從胞漿募集到溶酶體膜，在IL-4和Lamtor1作用下被激活，致使巨噬細(xì)胞被極化為M2型巨噬細(xì)胞，當(dāng)Lamtor1缺乏、氨基酸饑餓或v-ATPase和mTOR抑制時(shí)，會(huì)導(dǎo)致M2極化減弱和M1極化增強(qiáng)，所以巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的吞噬可以抑制巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[8]。

此外，巨噬細(xì)胞在維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬衰老的紅細(xì)胞吸收鐵，又將鐵循環(huán)再用于紅細(xì)胞生成等過(guò)程。有研究證實(shí)巨噬細(xì)胞的極化與鐵的代謝調(diào)節(jié)有關(guān)，IL-4活化的M2型巨噬細(xì)胞高表達(dá)CD163與CD94（血紅素?cái)z?。?、低表達(dá)儲(chǔ)鐵蛋白（鐵存儲(chǔ)）和高表達(dá)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（鐵轉(zhuǎn)出），所以，M2型巨噬細(xì)胞處于鐵轉(zhuǎn)出狀態(tài)，以促進(jìn)基質(zhì)重塑、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞增殖；相反，IFN-γ活化的M1型巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為低表達(dá)CD163、高表達(dá)儲(chǔ)鐵蛋白和低表達(dá)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表型，此時(shí)M1型巨噬細(xì)胞處于鐵保留狀態(tài)，起到抑菌和抑制腫瘤的作用。但鐵代謝異?？赡軐?dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵潴留，使巨噬細(xì)胞向M1型無(wú)限制極化，影響受損組織的愈合和修復(fù)[34]。因此，對(duì)鐵的處理已成為巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵特性，在免疫病理學(xué)中具有廣泛的意義。

上述研究從免疫信號(hào)通路代謝調(diào)節(jié)的角度，揭示了能量代謝與巨噬細(xì)胞表型之間存在著必然聯(lián)系。

4 ERRα在能量代謝調(diào)控中的作用

ERRα作為能量代謝和線粒體功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是被最早發(fā)現(xiàn)（1988）的孤核受體之一，已被證明參與到糖脂代謝、線粒體生物發(fā)生以及各種細(xì)胞組織器官的代謝適應(yīng)，主要在高耗能的組織細(xì)胞中表達(dá)，可通過(guò)促進(jìn)瓦博格效應(yīng)和調(diào)節(jié)關(guān)鍵癌基因的表達(dá)來(lái)影響癌細(xì)胞的增殖。值得注意的是，ERRα對(duì)處在高能量需求環(huán)境（如：冷應(yīng)激）中的機(jī)體適應(yīng)代謝反應(yīng)至關(guān)重要，缺乏ERRα的小鼠對(duì)病原感染和寒冷應(yīng)激的抵抗力較差，缺乏維持核心體溫的能力，并且降低棕色脂肪組織（BAT）中熱量生成和線粒體能量代謝相關(guān)基因的表達(dá)[9，12]，這些研究提示，ERRα是適應(yīng)性產(chǎn)熱的關(guān)鍵。這種適應(yīng)性產(chǎn)熱主要表現(xiàn)在ERRα在線粒體生物發(fā)生中的調(diào)控。到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)ERRα的內(nèi)源性配體，但是它能在核受體PPARγ 協(xié)同激活因子 α（PGC-1α）或PGC-1β 共刺激因子的輔助下形成活化二聚體，結(jié)合雌激素受體反應(yīng)元件（Estrogen response element，ERE）和雌激素相關(guān)受體反應(yīng)元件（ERRE）發(fā)揮其調(diào)控作用。而核受體PPARγ在IL-4的重復(fù)刺激下，能促進(jìn)巨噬細(xì)胞表型的顯著改變[35]。由此可見(jiàn)，ERRα可能通過(guò)ERRα/PGC1-α/β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與巨噬細(xì)胞的表型重塑。此外，被PGC-1α或PGC-1β活化的ERRα參與調(diào)控線粒體呼吸和活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）的生成，而ROS生成是巨噬細(xì)胞發(fā)揮先天性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵途徑之一。

5 ERRα參與先天性免疫應(yīng)答

ERRα在先天性免疫應(yīng)答反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)控作用越來(lái)越被科研工作者們所重視[10，12]，被證明可通過(guò)促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)骨源性巨噬細(xì)胞活化，這也與其調(diào)控能量代謝和線粒體生物發(fā)生有關(guān)。在對(duì)病原或危險(xiǎn)刺激的反應(yīng)中，免疫細(xì)胞進(jìn)行代謝重編程，調(diào)動(dòng)還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶體和線粒體向吞噬泡內(nèi)釋放大量ROS以實(shí)現(xiàn)對(duì)病原體的殺滅和清除[36]。有研究表明，ERRα在IFN-γ誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞氧化代謝中發(fā)揮重要作用，主要是通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞線粒體呼吸鏈的表達(dá)和線粒體ROS的生成，參與IFN-γ誘導(dǎo)的對(duì)李斯特菌感染的抗菌反應(yīng)，缺乏ERRα的小鼠易受李斯特菌的感染[37]。然而，巨噬細(xì)胞是如何維持ROS的動(dòng)態(tài)平衡，并在清除病原體的同時(shí)還能防止ROS的氧化損傷，實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)，目前尚不完全清楚。這可能與ERRα的抑制性負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)，在生理刺激下誘導(dǎo)表達(dá)的PGC-1α增強(qiáng)ERRα的轉(zhuǎn)錄活性，上調(diào)ERRα的表達(dá)，又進(jìn)一步促進(jìn)共抑制因子受體相互作用蛋白140（RIP140）的表達(dá)[38]，形成抑制性負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，調(diào)整自身代謝姿態(tài)，維持巨噬細(xì)胞先天性免疫穩(wěn)態(tài)。

此外，調(diào)控細(xì)胞自噬是ERRα參與先天性免疫反應(yīng)的另一個(gè)重要途徑，有研究表明，ERRα是巨噬細(xì)胞自噬的關(guān)鍵激活因子，能增強(qiáng)自噬相關(guān)基因（Atg）的轉(zhuǎn)錄激活，促進(jìn)宿主的先天性免疫防御[12]。除了調(diào)控自噬以外，ERRα還被證實(shí)是一種TLR誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的新型調(diào)節(jié)因子，在IFN-γ或LPS活化的巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活鋅指蛋白A20控制細(xì)胞代謝重編程，負(fù)性調(diào)控巨噬細(xì)胞TLR4信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)，而ERRα基因缺失小鼠受到免疫刺激后表現(xiàn)為過(guò)度的炎癥反應(yīng)[10]。這些發(fā)現(xiàn)，對(duì)基于靶向ERRα的細(xì)胞內(nèi)病原感染的治療和炎癥反應(yīng)的改善提供了新的途徑。

6 展望

代謝與免疫是機(jī)體生存的最基本需求，通過(guò)它們之間復(fù)雜而密切的相互作用來(lái)共同維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)平衡，“免疫代謝”作為新的領(lǐng)域，其重要作用近年來(lái)越來(lái)越受到人們的關(guān)注。巨噬細(xì)胞作為固有免疫的重要組成部分，代謝重編程在調(diào)控其表型和可塑性方面發(fā)揮著重要作用。課題組前期研究結(jié)果證實(shí)了動(dòng)物對(duì)冷刺激的響應(yīng)是一個(gè)高耗能過(guò)程，并誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)冷應(yīng)激影響LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞表型改變，并且ERRα參與到冷應(yīng)激誘導(dǎo)的代謝重編程?；谏鲜?，我們推測(cè)：ERRα作為“免疫代謝”的重要調(diào)控媒介，在冷應(yīng)激發(fā)生過(guò)程中可能介導(dǎo)了仔豬腸道巨噬細(xì)胞表型重塑并維持其穩(wěn)態(tài)平衡。這為全面認(rèn)識(shí)冷應(yīng)激與仔豬腸道疾病發(fā)生的內(nèi)在聯(lián)系，尋找有效措施防御仔豬冷應(yīng)激提供研究依據(jù)。