孫姝娉 李 珂 劉 靜 張明潔 賈志華 韓 珣 劉歡賢 趙 魏 龔子驊 董 釗 于生元

（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部，北京100853）

叢集性頭痛 (cluster headache, CH) 屬于原發(fā)性頭痛中三叉自主神經(jīng)性頭痛最常見的一種。其特征是極重度疼痛、嚴(yán)格單側(cè)，伴同側(cè)自主神經(jīng)癥狀或不安、躁動(dòng)感，或兩者兼有[1]。CH給病人帶來了極大的痛苦，由于發(fā)作時(shí)疼痛程度之劇烈，它又被稱為“自殺式頭痛”[2]。同時(shí)該病也增加了社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，根據(jù)意大利的一項(xiàng)前瞻性研究，一個(gè)CH病人單次叢集期的平均治療總成本為4398歐元[3]。CH的終生患病率為124/10萬[4]，在原發(fā)性頭痛中屬于相對(duì)少見的類型，因此許多醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)程度較低，CH病人常常得不到正確診斷。根據(jù)美國(guó)一項(xiàng)大樣本量研究，有42%的病人延誤診斷的時(shí)間在5年以上[5]。所以臨床醫(yī)師的識(shí)別、診斷能力對(duì)病人的生活質(zhì)量有著顯著的影響。2013年本團(tuán)隊(duì)曾發(fā)表CH臨床特點(diǎn)文章，但是缺少其他原發(fā)性頭痛共病情況、頭痛偏側(cè)的變化等方面的信息，而這些信息對(duì)于減少醫(yī)師的誤診率起著重要作用。因此，為了提高我國(guó)神經(jīng)科、疼痛科醫(yī)師對(duì)CH的認(rèn)識(shí)，本研究通過單中心橫斷面研究，詳盡地描述國(guó)內(nèi)CH病人的臨床特點(diǎn)。

方 法

1.一般資料

收集2019年1月1日至2021年2月28日就診于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科門診（包括頭痛門診）的CH病人為研究對(duì)象，共計(jì)184例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國(guó)際頭痛分類第3版 (International Classification of Headache Disorders, ICHD-3)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，CH是位于單側(cè)眼眶、眶上和/或顳部的重度或極重度的疼痛，頭痛發(fā)作時(shí)伴隨煩躁/坐立不安或者以下癥狀或體征（和頭痛同側(cè)）中的1項(xiàng)：a. 結(jié)膜充血和/或流淚；b. 鼻塞和/或流涕；c.眼瞼水腫；d. 前額和面部出汗；e. 瞳孔縮小和/或上瞼下垂。疼痛一般持續(xù)15～180分鐘，發(fā)作頻率為隔日1次至每日8次。

CH可分為發(fā)作性CH (episodic CH, eCH) 與慢性CH (chronic CH, cCH)。eCH的定義是在一段時(shí)間內(nèi)（叢集期）發(fā)作，叢集期持續(xù)7天至1年，且頭痛緩解期至少持續(xù)3個(gè)月。cCH的定義是至少1年內(nèi)無緩解期或緩解期小于3個(gè)月。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②就診時(shí)處于叢集期內(nèi)；③可以配合現(xiàn)場(chǎng)問卷調(diào)查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①考慮或合并繼發(fā)性頭痛；②顱腦檢查有能解釋頭痛癥狀的影像學(xué)改變；③就診時(shí)未處于頭痛叢集期；④無法配合完成問卷者。

2.臨床資料收集

所有病人由至少兩名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師做出診斷，由同一位醫(yī)師通過現(xiàn)場(chǎng)問診完成調(diào)查問卷。問卷內(nèi)容包括：①一般情況：性別、病程、首次發(fā)作年齡、生活習(xí)慣、頭痛家族史、是否共患其他頭痛及頭痛類型等；②單次頭痛臨床特點(diǎn)：頭痛性質(zhì)、程度、部位、頻率、持續(xù)時(shí)間、晝夜發(fā)作規(guī)律、睡眠中發(fā)作的概率、伴隨癥狀等；③叢集期特點(diǎn)：叢集期持續(xù)時(shí)間及頻率。采用視覺模擬評(píng)分法 (visual analogue scale, VAS) 評(píng)估最大疼痛強(qiáng)度。本研究方案經(jīng)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020-334)，已取得所有入組病人的知情同意。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有符合正態(tài)的連續(xù)性變量均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，偏態(tài)數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。分類變量采用卡方檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 一般情況

184例CH病人中eCH有179人，cCH有5人。男性有156例，女性有28例，男女比例為5.6:1。就診時(shí)平均年齡為(33.7±8.9)歲，平均病程為(11.4±7.9)年。首次發(fā)作的平均年齡為(22.5±8.6)歲，男性和女性有顯著差異(23.1±8.8歲vs.19.3±6.0歲，P= 0.008)。所有病人的VAS值為8.9±1.2，男性女性沒有顯著差異(P= 0.203)。96例(52.1%) CH病人有吸煙習(xí)慣，其中70例(38.0%)每天吸煙數(shù)量大于10支。85例(46.2%) CH病人有飲酒習(xí)慣，其中有20例(10.9%)每周飲酒3次及以上或每周喝醉1次及以上（見表1）。

有53例病人(28.8%)有頭痛家族史（家族成員患有頭痛），其中19例(19/184, 10.3%)有偏頭痛家族史，13例(13/184, 7.1%)有CH家族史，1例(1/184, 0.5%)有TTH家族史。家族史中患病親屬為一級(jí)親屬者有46例(46/53, 86.8%)。有35例病人(35/173, 20.2%)同時(shí)患有其他類型的頭痛，其中13例病人(13/173, 7.5%) 患有偏頭痛，15例病人(15/173, 8.7%)患有緊張型頭痛 (tension-type headache, TTH)，7例病人(7/173, 4.0%)無法得出明確診斷（見表2）。

將病人首次CH發(fā)作至得到正確診斷之間所花費(fèi)的時(shí)間稱之為誤診時(shí)間，在第一次叢集期便得到正確診斷者誤診時(shí)間記為0。誤診時(shí)間中位數(shù)為8.0(4.0～13.0)年(n= 178)，其中65.2%的病人誤診時(shí)間超過 5年（見圖1）。

2.單次頭痛臨床特點(diǎn)

表1 叢集性頭痛病人的人口學(xué)特征Table 1 Demographics characteristic of cluster headache patients

表2 頭痛家族史與共患其他頭痛Table 2 Family history of headache and headache comorbidities

單次頭痛發(fā)作的持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為90 (60～120)分鐘，最長(zhǎng)6小時(shí)，最短10分鐘，有76.1%的病人頭痛持續(xù)時(shí)間在2小時(shí)之內(nèi)。有87.0%的病人頭痛發(fā)作頻率在每日2次及以下。就診時(shí)叢集期內(nèi)頭痛處于右側(cè)者居多，有120例(65.2%)，其次是左側(cè)50例(27.2%)，左右交替14例(7.6%)。不同叢集期之間頭痛偏側(cè)存在左右交替的有40例(22.6%)。最常見的疼痛部位是顳部，有140例病人(76.1%)，其次是眼眶112例(60.9%)、枕部53例(28.8%)。64例病人(36.8%)每10次發(fā)作中有1～3次是在睡眠中痛醒的，另外33例(19.0%)所有發(fā)作均出現(xiàn)在睡眠中，有49例病人(28.2%)從未在睡眠中痛醒。疼痛程度平均VAS為(8.9±1.2)，以跳痛最多見（75例，40.8%），其次是脹痛（72例，39.1%）、針扎樣疼痛（23例，12.5%），見表3。

一天當(dāng)中，以8～15點(diǎn)這個(gè)時(shí)間段比較容易發(fā)作，最易發(fā)作的兩個(gè)時(shí)間是10點(diǎn) (17.4%)和14點(diǎn)(16.3%)，有27.2%病人表示發(fā)作時(shí)間無規(guī)律可循（見圖2）。

3.伴隨癥狀

圖1 叢集性頭痛誤診年數(shù)Fig. 1 Time delay for correct diagnosis of cluster headache

顱自主神經(jīng)癥狀(cranial autonomic symptoms,CAS)：有15例(8.5%)病人的CAS出現(xiàn)在雙側(cè)。CAS中最常見的癥狀分別是流淚（156例，84.8%），結(jié)膜充血（118例，64.1%），流涕（107例，58.2%）。其他伴隨癥狀中，惡心最常見（119例，64.7%），其次是畏聲（113例，61.4%）和畏光（107例，58.2%），坐立不安和活動(dòng)后加重頭痛分別是100例(54.4%)和74例(40.2%)，見表4。

4.叢集期時(shí)間規(guī)律

叢集期出現(xiàn)頻率：每年叢集期少于1次者最多(84, 50.0%)，每年1次者有54例(32.1%)。叢集期持續(xù)天數(shù)平均為 (37.6±28.9) 天，持續(xù)天數(shù)在15～30天之間的占比最多，有85例(48.8%)，見表5。

討 論

本研究中部分臨床特點(diǎn)與其他地區(qū)或我國(guó)既往研究相近，包括青年男性更易患病、cCH少見、病程、誤診年數(shù)、頭痛程度、部位、性質(zhì)、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、叢集期頻率、流淚是最常見的CAS等[4～10]，但是本研究結(jié)果與以往的研究結(jié)果也存在一些差異，在此討論如下。

1.人口學(xué)特征

本研究男女比例為5.6:1，相比歐洲/北美研究的2.0～4.8:1較高[6]，與同處亞洲的韓國(guó)的5.4:1接近[7]。本研究與本團(tuán)隊(duì)2013年研究成果中的7:1[8]相比呈下降趨勢(shì)，而2013這項(xiàng)單中心研究的數(shù)據(jù)也來自本院。同樣的趨勢(shì)也出現(xiàn)在中國(guó)臺(tái)灣和韓國(guó)的報(bào)道中：在中國(guó)臺(tái)灣，男女比例在1982年為11.0:1，在1997年為8.7:1,而2001年為3.6:1[6]；在韓國(guó)，這一比例在2002至2013年為7.0:1[6]，在2020年為5.4:1[7]。這種男女比例下降的趨勢(shì)與在歐洲進(jìn)行的研究[11]是一致的。不同地區(qū)或種族之間的性別比的變化可能反映了不同的環(huán)境誘因或者遺傳特征；而同一地區(qū)男女比例的變化可能是因?yàn)樯罘绞降淖兓?，例如女性吸煙、就業(yè)的增加[9]。同時(shí)，這種下降也可能反映了診斷準(zhǔn)確率的提高，而不只是病人性別比例的變化。

圖2 頭痛晝夜發(fā)作節(jié)律Fig. 2 Time of cluster headache attacks

表3 單次頭痛臨床特點(diǎn)Table 3 Clinical characters of headache attack

單次頭痛臨床特點(diǎn)Clinical characters of headache attack統(tǒng)計(jì)值Statistic后枕部 Occipital53 (28.8)頭頂 Vertex52 (28.3)前額 Forehead43 (23.7)眼球后方 Retro-orbital42 (22.8)頸部 Neck14 (7.6)臉頰 Cheek11 (6.0)牙齒 Teeth11 (6.0)鼻 Nose8 (4.4)耳朵 Ear8 (4.4)大腦深處 The depths of the brain5 (2.7)其他 Others9 (4.9)

表4 叢集性頭痛病人的CAS癥狀及其他伴隨癥狀Table 4 CAS and other accompanying symptoms of CH patients

表5 叢集期時(shí)間規(guī)律Table 5 Time characters of cluster bout

本研究納入了184例CH病人，其中只有5例cCH病人，占比2.7%，這與既往研究中的亞洲地區(qū)cCH發(fā)病率低于歐洲地區(qū)的發(fā)現(xiàn)相符合[8]。亞裔病人cCH患病率較低可能與種族、生活方式或文化因素有關(guān)[6]。

首次發(fā)作的平均年齡為(22.5±8.6)歲，男性(23.1±8.8)和女性(19.3±6.0)有顯著差異，這個(gè)結(jié)果與2012年一項(xiàng)大規(guī)模研究結(jié)果相一致：20歲或更年輕的女性比男性更容易患上CH，在21～30歲之間男性比女性更有可能患病[12]。平均發(fā)病年齡較既往研究中的平均發(fā)病年齡(26.7)更小[8]，這可能與我國(guó)人民生活方式發(fā)生改變、經(jīng)濟(jì)發(fā)展速度快而導(dǎo)致的年輕人工作壓力較大有關(guān)。

2.吸煙和飲酒

本研究中有96例(52.1%) CH病人有吸煙習(xí)慣，其中70例(38.0%)每天吸煙數(shù)量多于10支。85例(46.2%) CH病人有飲酒習(xí)慣，其中20例(10.9%)每周飲酒大于3次。根據(jù)我國(guó)國(guó)務(wù)院發(fā)表的《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》顯示，我國(guó)15歲及以上人群吸煙率為27.7%，成年人30天內(nèi)飲酒率為28.3%。本研究中CH病人的吸煙、飲酒率均高于一般人群。2019年來自丹麥的一項(xiàng)研究證實(shí)48.3%的CH病人有吸煙習(xí)慣，60.8%的CH病人有飲酒習(xí)慣，吸煙、飲酒的比例均高于健康對(duì)照組[13]，這項(xiàng)研究顯示有吸煙史的病人比無吸煙史的病人臨床表現(xiàn)更差。已有文獻(xiàn)報(bào)道吸煙影響著CH的發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展、治療效果等多個(gè)環(huán)節(jié)，但具體機(jī)制仍未明[14]。另有研究顯示在cCH病人中，吸煙者的比例明顯高于eCH病人，這表明吸煙在eCH向cCH的轉(zhuǎn)變過程中可能發(fā)揮了一定作用[9]。由于不良的生活方式在CH中可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，因此醫(yī)師應(yīng)當(dāng)及時(shí)告知病人吸煙等不良生活方式的可能風(fēng)險(xiǎn)。

3.其他原發(fā)性頭痛共病情況與家族史

有35位病人(20.2%,n= 173)患有其他類型的原發(fā)性頭痛，其中13名病人(7.5%)患有偏頭痛，略低于我國(guó)普通人群的偏頭痛患病率(9.3%)[15]。也低于2019年來自韓國(guó)的研究(15.6%)。另外還有15例病人(8.7%)患有緊張型頭痛，同樣略低于我國(guó)普通人群緊張型頭痛患病率(10.8%)[15]。

有28.8%的病人有頭痛家族史。在一項(xiàng)納入了22項(xiàng)大型隊(duì)列研究的Meta分析中，這個(gè)數(shù)字從0%至52%不等，中位數(shù)為8.2%[5,16]。另一篇Meta分析中，有家族史的CH病人真實(shí)患病率估計(jì)為6.27%[17]，這兩篇Meta分析納入的主要是歐美地區(qū)的數(shù)據(jù)，與亞洲CH病人的家族史比例可能存在差別。

本研究中10.3%的病人有偏頭痛家族史，7.1%有CH家族史，0.5%有緊張型頭痛家族史，還有20例因信息不足、無法診斷頭痛類型。在丹麥，7%的CH病人有頭痛家族史，其中4.0%有CH的家族史，而其余3.0%的家庭有偏頭痛家族史[18]，這與本研究的數(shù)據(jù)存在一些差異，可能是因?yàn)槿朔N差異。家族史中患病親屬為一級(jí)親屬者有46例(46/53,86.8%)。二級(jí)親屬有7例(7/53, 13.2%)。既往的遺傳流行病學(xué)調(diào)查表明，一級(jí)親屬患CH的可能性是普通人群的5～18倍，二級(jí)親屬是普通人群的1～3倍[19]。流行病學(xué)研究揭示了CH是家族聚集性疾病，存在著基因遺傳易感性[20]，但具體機(jī)制仍未可知，這也是近年的一項(xiàng)研究熱點(diǎn)。

4.誤診時(shí)間

誤診年數(shù)中位數(shù)為8.0 (4.0～13.0)年，65.2%的病人誤診時(shí)間超過 5年，35.4%的CH病人需要10年及以上的時(shí)間才能得到正確診斷，只有少數(shù)病人(12.4%)在癥狀出現(xiàn)后1年內(nèi)得到正確診斷。而來自美國(guó)2012年的數(shù)據(jù)顯示誤診時(shí)間達(dá)到10年以上者占比22%，只有32%的病人在1年或1年內(nèi)得到診斷[5]。2021年我國(guó)的平均誤診時(shí)間要高于2012年的美國(guó)，這一方面提示我國(guó)的神經(jīng)內(nèi)科、疼痛科醫(yī)師仍需提高自身對(duì)于CH的識(shí)別診斷能力，另一方面該現(xiàn)象可能與歐美國(guó)家的三級(jí)轉(zhuǎn)診制度有關(guān)。

5.單次頭痛臨床特點(diǎn)

發(fā)作頻率與持續(xù)時(shí)間：本研究中每日發(fā)作1次者最多(29.3%)，其次是每日發(fā)作1～2次者(27.2%)、每日發(fā)作少于1次者(22.3%)。既往文獻(xiàn)中亞洲地區(qū)的CH病人主要發(fā)作頻率在每日1～2次。而西方CH病人主要發(fā)作頻率均在每日3次以上[6]。由于病人的發(fā)作頻率在叢集期內(nèi)經(jīng)常有波動(dòng)，所以各國(guó)之間收集信息時(shí)很可能存在偏差，大致來看亞洲各國(guó)數(shù)據(jù)比較相似，而西方病人的頻率明顯高于亞洲。

本研究中頭痛單次發(fā)作持續(xù)時(shí)間大多數(shù)在2小時(shí)內(nèi)(76.1%)，其中1小時(shí)及1小時(shí)之內(nèi)的病人占42.4%，1～2小時(shí)的病人33.7%。在亞洲研究中，大多數(shù)病人的平均發(fā)作持續(xù)時(shí)間在1～2小時(shí)之間，這與歐洲和北美的研究結(jié)果相似[6]。

總之，西方和亞洲人群的單次頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間相似；但歐洲和北美的病人每日發(fā)作的頻率更高，因此每日累計(jì)頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。

每日發(fā)作時(shí)間：一天當(dāng)中以8～15點(diǎn)比較容易發(fā)作。這個(gè)時(shí)間段與中國(guó)既往研究結(jié)果類似[8]。

頭痛偏側(cè)與疼痛部位：本研究中有7.6%的病人在一次叢集期內(nèi)存在偏側(cè)變化的情況，22.6%的病人在不同叢集期之間左右偏側(cè)變化。這種偏側(cè)的變化在德國(guó)研究中也有報(bào)道，有15.8%的病人在病程中出現(xiàn)過偏側(cè)的變化[10]。

疼痛部位以顳部(76.1%)和眼眶(60.9%)最多見，其次是后枕部(28.8%)、頭頂(28.3%)、前額(23.7%)、眼球后方(22.8%)，這一順序與本課題組2013年的研究結(jié)果相近，但由于2013年的研究中未列出眼眶，故位列第二的疼痛部位是眼球后方(68.3%)。部分病人描述了一些ICHD-3中未提及的疼痛部位，其出現(xiàn)頻率均在10%以下，包括：頸部、臉頰、牙齒（包括上下牙齒及牙齦）、鼻部、耳朵。這些不典型的疼痛部位中又以口腔、面部疼痛最常見，這可能會(huì)導(dǎo)致一些CH病人進(jìn)行不必要的口腔治療甚至是拔牙治療。另外，本研究中有5例(2.7%)病人認(rèn)為其疼痛部位無法通過上述劃分明確的部位說明，據(jù)他們描述，其疼痛發(fā)生在“大腦深處”。

偏側(cè)變化和不常見的疼痛部位在既往的報(bào)道中較為少見，如果醫(yī)師不了解這些不典型的特征，可能會(huì)延誤病人的診斷。

6.伴隨癥狀

CAS中最常見的是流淚和結(jié)膜充血，與既往研究一致[8]。有8.5%的病人雙側(cè)均存在CAS，而痛側(cè)更明顯。

其他伴隨癥狀中，惡心是最常見的（119例，64.7%），其次是畏聲（113例，61.4%）和畏光（107例，58.2%），存在坐立不安和活動(dòng)后加重頭痛的病人分別是100例(54.4%)和74例(40.2%)。偏頭痛中常見的伴隨癥狀在CH病人中也較常見，并且有17例病人(9.2%)同時(shí)存在坐立不安和活動(dòng)后加重頭痛的癥狀。據(jù)這些病人描述，疼痛程度較輕時(shí)是不愿活動(dòng)的，活動(dòng)會(huì)使病人感到更難受，但當(dāng)疼痛達(dá)到一定程度時(shí)，這部分病人就會(huì)不由自主地做出走動(dòng)、用頭撞墻、翻滾等舉動(dòng)。

本研究數(shù)據(jù)詳細(xì)全面，真實(shí)地還原了中國(guó)CH病人的臨床特點(diǎn)，但也存在局限性。首先，本研究屬于橫斷面研究，無法完全避免回憶偏倚，但CH是一種極其嚴(yán)重的頭痛，因此問診時(shí)病人都對(duì)發(fā)作的大部分相關(guān)信息記憶猶新，這可能會(huì)減少研究中的偏差。其次，單中心數(shù)據(jù)無法避免病人來源地域的限制，代表性弱于多中心研究，病人數(shù)量也有局限。第三，2020年初疫情爆發(fā)，收集數(shù)據(jù)過程受到了影響。

綜上所述，本研究所統(tǒng)計(jì)的部分臨床特點(diǎn)與其他地區(qū)或中國(guó)既往研究相近，同時(shí)也提出了一些在中國(guó)病人中的新發(fā)現(xiàn)，包括女性病人比例較既往研究有所升高，女性比男性發(fā)病年齡早，部分病人有頭痛家族史、頭痛偏側(cè)變化和不典型的頭痛部位。