目前，新冠病毒SARS-CoV-2引發(fā)的COVID-19仍在全球肆虐。大多數(shù)SARS-CoV-2感染者表現(xiàn)出輕到重度的呼吸道癥狀，如發(fā)燒、咳嗽和呼吸急促等。然而，還有一部分無明顯臨床癥狀但核酸檢測(cè)呈陽(yáng)性的隱性感染者。這些隱性感染者給疫情控制造成了很大的困難。2021年1月，美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)Rajesh Khanna實(shí)驗(yàn)室發(fā)表文章報(bào)道，SARS-CoV-2病毒表面刺突 (spike) 蛋白可以阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A (vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A) 與其受體—神經(jīng)纖毛蛋白-1 (neuropilin-1 receptor, NRP-1) 的結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，因此刺突蛋白介導(dǎo)的這種鎮(zhèn)痛作用可能是造成病毒隱性感染的原因之一。為了評(píng)估刺突蛋白在VEGF-A/NRP-1通路中的作用，研究人員首先進(jìn)行了酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示隨著重組刺突蛋白濃度的升高，NRP-1與之的結(jié)合也升高。通過微電極陣列 (microelectrode array, MEA) 記錄背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG)神經(jīng)元的放電，他們發(fā)現(xiàn)VEGF-A處理可顯著增加DRG神經(jīng)元的自發(fā)放電，而該效應(yīng)可被刺突蛋白的S1結(jié)構(gòu)域或NRP-1抑制劑EG00229所阻斷。進(jìn)一步的蛋白結(jié)構(gòu)分析顯示，VEGF-A和刺突蛋白在NRP-1上存在共同結(jié)合位點(diǎn)，因此二者可能競(jìng)爭(zhēng)與NRP-1的結(jié)合。那么刺突蛋白是否可以通過競(jìng)爭(zhēng)抑制VEGF-A/NRP-1信號(hào)而影響痛行為呢？研究人員分別向大鼠后足注射PBS、VEGF-A、VEGF-A+刺突蛋白或VEFG-A+EG0029，發(fā)現(xiàn)注射VEGF-A會(huì)降低大鼠機(jī)械縮足閾值，縮短熱痛閾，發(fā)揮致痛作用。而當(dāng)刺突蛋白或EG00229與VEGF-A混合注射時(shí)，可以阻斷VEGF-A的上述效應(yīng)，表明刺突蛋白可以發(fā)揮與NRP-1抑制劑類似的作用，阻斷VEGF-A/NRP-1信號(hào)通路的致痛作用。為進(jìn)一步了解VEGF-A敏化傷害性感受神經(jīng)元的機(jī)制，研究人員通過全細(xì)胞膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)VEGF-A可顯著增加神經(jīng)元的Na+和Ca2+電流，提高膠狀質(zhì)神經(jīng)元自發(fā)興奮性突觸后電流 (spontaneous excitatory postsynaptic current, sEPSC) 的頻率，即增強(qiáng)背根向脊髓背角神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞。上述效應(yīng)可以被刺突蛋白或NRP-1抑制劑共同孵育所阻斷。這些結(jié)果表明刺突蛋白可干擾VEGF-A/NRP-1信號(hào)通路對(duì)下游離子通道的效應(yīng)，從而抑制VEGF-A對(duì)DRG神經(jīng)元的敏化作用。最后研究人員證明，在慢性病理痛的保留神經(jīng)損傷(spared nerve injury, SNI) 模型中，VEGF-A刺激可以引起其受體VGFR2 (epidermal growth factor receptor 2) Y1175位點(diǎn)的磷酸化，而鞘內(nèi)注射刺突蛋白可以降低VEGFR2-Y1175磷酸化，且劑量依賴性地升高縮足閾值，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。綜上所述，該研究提示新冠肺炎病人體內(nèi)普遍升高的VEGF-A，可作用于NRP-1，通過細(xì)胞內(nèi)的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，升高Na+通道和Ca2+通道活性，引起傷害性感受神經(jīng)元敏化，進(jìn)而加劇疼痛。但一些SARS-CoV-2感染者由于刺突蛋白與VEGF-A競(jìng)爭(zhēng)NRP-1，沉默VEGF-A/NRP-1通路引起的致痛作用，由此參與無癥狀隱性感染的形成。