1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫兒童醫(yī)院影像科 (江蘇 無錫 214000)

2.西安交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院影像科 (陜西 西安 710003)

蔣昊翔1,# 錢 俊1,* 宋 娟1 徐丹丹1 邱 露1 白慧萍2 彭 瑾2

痙攣型腦癱是胎兒或嬰兒期大腦非進行性腦損傷導(dǎo)致肢體運動受限，主要表現(xiàn)為肌張力持續(xù)性增高[1]。腦室周圍白質(zhì)損傷(periventricular white matter injury，PWMI)作為新生兒最常見的腦損傷，是痙攣型腦癱的主要發(fā)病原因[2]。近年來，隨著圍產(chǎn)技術(shù)發(fā)展及早產(chǎn)兒存活率的提高，PWMI所致痙攣型腦癱發(fā)病率居高不下，對公共衛(wèi)生健康帶來巨大的挑戰(zhàn)[3]。如何在提高新生兒尤其是早產(chǎn)兒存活率的基礎(chǔ)上進一步改善患兒預(yù)后日益引起重視。

以往研究主要聚焦于腦癱患兒運動功能障礙[4-5]，然而《Nature Reviews Disease Primers》[1]指出：腦癱常伴隨高級認知過程-執(zhí)行功能損傷。執(zhí)行功能是個體在設(shè)定目標、制定計劃并有效實施計劃所需要相互協(xié)同的一系列高級認知功能。執(zhí)行功能在行為調(diào)節(jié)、社交能力和日常生活中起著重要作用[6]，其損傷對腦癱患兒的康復(fù)治療、生活技能及生存質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，容易導(dǎo)致患兒社會參與度降低及學(xué)習(xí)障礙[7]。相對物理康復(fù)治療，患兒執(zhí)行功能訓(xùn)練及生存質(zhì)量是未來社會關(guān)注的重點[8]。因此，本文就痙攣型腦癱執(zhí)行功能損傷的MRI研究進行綜述，旨在為臨床及時有效地干預(yù)及精準診療提供影像標記物。

1 PWMI所致痙攣型腦癱MRI表現(xiàn)

PWMI病理改變?yōu)樵缙谌毖毖跣阅X損傷導(dǎo)致少突膠質(zhì)細胞及其前體細胞毒性水腫，阻礙髓鞘形成及發(fā)育[1]。PWMI在新生兒期表現(xiàn)為腦室周圍多發(fā)點狀、線狀及簇狀T1高信號(非囊性PWMI)或囊狀T1低信號，T2高信號(囊性PWMI)，腦室不同程度擴大(圖1)。PWMI后遺期主要表現(xiàn)為腦室周圍白質(zhì)體積減少，T2加權(quán)像及T2FLAIR像上可見多發(fā)條片狀高信號，部分呈囊變，鄰近側(cè)腦室不規(guī)則擴大，可合并胼胝體、丘腦、基底節(jié)及腦干損傷、萎縮(圖2)。

根據(jù)腦白質(zhì)損傷的程度，PWMI可以分為輕-中-重度：(1)輕度：腦室周圍白質(zhì)T2及FLAIR像信號增高，伴輕度白質(zhì)減少，病灶主要局限于側(cè)腦室三角部及體后部，通常不伴有側(cè)腦室擴大；(2)中度：腦室周圍白質(zhì)區(qū)可見多發(fā)條片狀T2及FLAIR像高信號，白質(zhì)明顯減少，大腦皮層向內(nèi)伸入并貼近側(cè)腦室壁，側(cè)腦室呈輕-中度不規(guī)則擴大；(3)重度：腦室周圍白質(zhì)區(qū)可見巨大的或廣泛的囊腔形成，白質(zhì)顯著減少，側(cè)腦室呈明顯不規(guī)則擴大[9]。PWMI嚴重程度與患兒運動及認知功能相關(guān)。重度PWMI容易導(dǎo)致痙攣型腦癱及執(zhí)行功能障礙，而輕-中度PWMI對腦癱及其執(zhí)行功能的早期預(yù)測仍然面臨重要挑戰(zhàn)[9-10]。

蔣昊翔，博士，副主任醫(yī)師，南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫兒童醫(yī)院影像科學(xué)科帶頭人，原陜西省抗癌協(xié)會青年委員，省科技專家?guī)鞂＜壹白匀豢茖W(xué)基金項目評審專家?！吨袊鳦T和MRI雜志》青年編委、西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)科發(fā)展論壇組織委員。主要研究方向：嬰幼兒腦損傷及腦發(fā)育的MRI新技術(shù)臨床應(yīng)用。近年來發(fā)表論著及會議論文40篇(SCI收錄11篇)，多次在國際磁共振年會及北美放射年會做大會發(fā)言。主持省市自然科學(xué)基金及科技計劃項目4項，參與國家自然科學(xué)基金及國家十三五重點項目3項。榮獲2016年西安市科技進步三等獎(排名1)、2019年陜西省醫(yī)院品管圈大賽三等獎。

錢 俊，主任醫(yī)師、南京醫(yī)科大學(xué)教授、碩士生導(dǎo)師。“十三五”江蘇省“科教強衛(wèi)工程”醫(yī)學(xué)創(chuàng)新團隊(兒科學(xué))領(lǐng)軍人才、“太湖人才計劃”高端人才?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會兒童用藥委員會委員、江蘇省醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會常委兼全科學(xué)組副組長、江蘇省醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會副會長、江蘇省醫(yī)院協(xié)會兒童醫(yī)院分會副主任委員。近5年主持參與省市科研項目5項，發(fā)表論文20余篇。多次獲得江蘇省科技進步三等獎、江蘇省醫(yī)學(xué)科技二等獎、江蘇省醫(yī)學(xué)新技術(shù)引進二等獎、江蘇省婦幼健康引進新技術(shù)二等獎、無錫市有突出貢獻的中青年專家榮譽稱號。

2 痙攣型腦癱執(zhí)行功能損傷的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機制

腦結(jié)構(gòu)-功能改變是痙攣型腦癱執(zhí)行功能損傷的基礎(chǔ)。神經(jīng)影像研究發(fā)現(xiàn)：痙攣型腦癱不僅損傷與執(zhí)行功能相關(guān)的腦室周圍白質(zhì)[11]，還累及丘腦、基底節(jié)、大腦皮層及小腦。這些大腦灰質(zhì)及小腦結(jié)構(gòu)也參與患兒的執(zhí)行功能[12-14]。與支配運動功能的感覺運動網(wǎng)絡(luò)不同，PWMI所致痙攣型腦癱執(zhí)行功能損傷主要累及以前額葉為核心的高級認知網(wǎng)絡(luò)(圖3)[14-15]。然而，執(zhí)行功能不是單一概念，具體包括抑制、轉(zhuǎn)換、情緒控制、工作記憶及組織計劃[6]。不同的執(zhí)行功能可能對應(yīng)不同的功能性腦區(qū)或神經(jīng)環(huán)路。痙攣型腦癱主要存在哪些方面執(zhí)行功能缺陷及其相應(yīng)的腦損傷機制需要進一步探討。

2.1 額葉-紋狀體-丘腦環(huán)路額葉-紋狀體-丘腦環(huán)路是執(zhí)行功能的的經(jīng)典環(huán)路，參與自主運動控制、復(fù)雜的運動計劃及執(zhí)行等高級認知活動[14]，前額葉皮層是此環(huán)路的核心腦區(qū)。腹外側(cè)前額葉負責(zé)視覺工作記憶信息的儲存和提取，背外側(cè)前額葉負責(zé)空間工作記憶的加工。背外側(cè)前額葉損傷可能導(dǎo)致工作記憶、空間定位、認知活動整合、運動控制(抑制)等功能障礙。而眶額葉損傷則與情感控制、模式維持和行為調(diào)節(jié)等功能障礙有關(guān)[16]。MRI顯示痙攣型腦癱患兒執(zhí)行功能降低，但腦損傷模式(PWMI與局灶性血管損傷)與執(zhí)行功能的差異無關(guān)。相反，額葉局灶性病灶與患兒注意力控制低下及認知靈活性欠佳有關(guān)，而與目標設(shè)定或信息處理無關(guān)[10]。功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究顯示認知功能障礙的腦癱患兒左額上回及右額中回ReHo值下降，提示神經(jīng)元活動趨于紊亂[17]。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究顯示腦癱患兒額葉各項異性指數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)與認知功能損害相關(guān)[18]。除額葉外，紋狀體在腦癱患兒工作記憶訓(xùn)練中扮演著重要角色。工作記憶容量與腹側(cè)紋狀體的信號激活相關(guān)[19]。另外，丘腦作為大腦損傷的核心區(qū)域，與大腦皮層、紋狀體及小腦廣泛聯(lián)系，通過多個環(huán)路參與患兒的認知功能[20]。DTI聯(lián)合fMRI研究顯示：早產(chǎn)兒丘腦皮層聯(lián)系可以預(yù)測2歲后的認知功能，損傷的視空間工作記憶與降低的丘腦體積及丘腦皮層纖維聯(lián)系相關(guān)，視空間工作記憶任務(wù)可以激活相應(yīng)的丘腦功能區(qū)[20-21]。而視空間工作記憶與腦癱患兒運動障礙相關(guān)[22]。基于DTI的結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)PWMI所致痙攣型腦癱額葉-紋狀體通路連接性增強，考慮與患兒大腦損傷后神經(jīng)重塑有關(guān)[23-24]。因此，上述環(huán)路的腦微觀結(jié)構(gòu)改變與痙攣型腦癱執(zhí)行功能的映射關(guān)系還有待進一步研究。

圖1 PWMI新生兒期MRI表現(xiàn)，圖1A～圖1C：男，早產(chǎn)，生后7d MRI顯示：腦室周圍點簇狀T1高信號，T2等低信號，DWI呈高信號(非囊性PWMI)；圖1D～圖1E：男，早產(chǎn)，生后16d MRI顯示：腦室周圍多發(fā)T1低信號，T2高信號，合并出血(囊性PWMI)。圖2 男，6個月，PWMI所致痙攣型腦癱MRI表現(xiàn)，圖2A～圖2D：T2/T1加權(quán)軸位成像顯示：雙側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)模型減少，可見多發(fā)條片狀高信號，部分囊變，伴雙側(cè)腦室不規(guī)則擴大；圖2E：T1加權(quán)矢狀位成像顯示胼胝體變薄，以體后部及壓部為著。

2.2 額葉-小腦-丘腦環(huán)路小腦通過額葉-小腦-丘腦環(huán)路調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性。小腦皮層的外側(cè)區(qū)和齒狀核，通過其與大腦皮層之間的相互聯(lián)系，在隨意運動發(fā)生的早期與大腦皮層聯(lián)絡(luò)區(qū)、基底神經(jīng)核團、丘腦腹外側(cè)核等神經(jīng)結(jié)構(gòu)一起，參與隨意運動的組織計劃和運動程序的編制，而小腦皮層的間位區(qū)和間位核則參加隨意運動的執(zhí)行[25]。當執(zhí)行認知任務(wù)時，小腦與前額葉功能性連接增強。經(jīng)顱磁刺激顯示：右側(cè)小腦與語義記憶的整合相關(guān)，參與語義記憶及認知功能的預(yù)測[26]。通過小腦頂核電刺激聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子穴位注射治療可有效改善痙攣型腦癱患兒運動及認知功能[27]。DTI纖維束追蹤進一步證實小腦通過中腳及上腳與幕上結(jié)構(gòu)聯(lián)系，最后經(jīng)過丘腦將白質(zhì)纖維束投射至額葉及頂后葉皮層，與PWMI所致痙攣型腦癱患兒的運動及認知/執(zhí)行功能障礙相關(guān)[28]。功能-結(jié)構(gòu)影像為小腦參與痙攣型腦癱執(zhí)行功能損傷提供了理論依據(jù)。

2.3 額頂控制網(wǎng)絡(luò)額頂控制網(wǎng)絡(luò)在痙攣型腦癱執(zhí)行功能中起著重要作用。該網(wǎng)絡(luò)主要由前額中回、前扣帶回、腦島、頂下小葉、頂上小葉、楔前葉和角回組成，也包括額頂部的白質(zhì)結(jié)構(gòu)(如胼胝體、上縱束、下縱束、弓狀束)，共同參與認知控制、工作記憶、活動抑制及轉(zhuǎn)換、軀體感知覺和痛覺的處理等高級執(zhí)行功能[13,29]。fMRI研究顯示前扣帶回、左側(cè)額下回、視覺皮層和頂上小葉功能激活與工作記憶容量相關(guān)，前扣帶回在執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)中扮演著重要角色，是前額葉及頂葉的連接橋梁[30]。DTI研究顯示PWMI所致痙攣型腦癱前扣帶回-額上回纖維束減少與執(zhí)行功能減弱相關(guān)，可作為患兒執(zhí)行功能損傷的早期預(yù)測指標[31]。而經(jīng)胼胝體的運動纖維束降低的FA值與腦癱患兒損害的手運動功能相關(guān)。四肢痙攣、肌張力亢進和過多的運動反射提示對周圍環(huán)境調(diào)控性減弱，影響患兒執(zhí)行控制和身體協(xié)調(diào)性[12,32]。胼胝體壓部則協(xié)調(diào)兩側(cè)半球的視覺工作記憶容量，增加的FA值與提高的視覺短期記憶相關(guān)，從而有利于患兒工作記憶損傷后補償性重塑[33]。另外，相關(guān)研究顯示海馬及杏仁核與語言工作記憶的儲存和恢復(fù)密切相關(guān)[14]。盡管執(zhí)行功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機制還不夠清晰，但MRI新技術(shù)有助于尋找與痙攣型腦癱執(zhí)行功能損傷相關(guān)的特異性腦區(qū)及神經(jīng)環(huán)路。

圖3 執(zhí)行功能相關(guān)腦區(qū)及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)示意圖[15]

3 痙攣型腦癱執(zhí)行功能的MRI預(yù)測

先前的研究認為痙攣型腦癱損傷類型與執(zhí)行功能相關(guān)。與單側(cè)病變相比，雙側(cè)病變與降低的執(zhí)行功能相關(guān)性更大。而與左側(cè)偏癱患兒相比，右側(cè)偏癱患兒在執(zhí)行功能方面表現(xiàn)更差[34]。但大腦損傷區(qū)域與執(zhí)行功能損傷的具體映射關(guān)系還不夠明確。執(zhí)行功能作為高級認知活動，其發(fā)展貫穿整個兒童期，在學(xué)齡前期發(fā)展更為迅速[34]，并且執(zhí)行功能相關(guān)腦區(qū)具有年齡差異性[35]。一項fMRI研究發(fā)現(xiàn)工作記憶任務(wù)分別與8個月嬰幼兒全腦皮層、4歲半兒童額中回及8歲兒童右額葉的信號激活相關(guān)[36]。fMRI聯(lián)合DTI研究顯示正常兒童執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)育是動態(tài)的過程，白質(zhì)纖維束FA值與尾狀核的功能性激活可以預(yù)測將來的工作記憶能力[7]。然而，相關(guān)研究認為如果不進行干預(yù)，腦癱患兒的執(zhí)行功能在整個發(fā)育過程中可能保持穩(wěn)定，其執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)育是靜止還是動態(tài)取決于有效干預(yù)計劃的實施[34]。因此，腦結(jié)構(gòu)-功能MRI可以早期預(yù)測執(zhí)行功能及評估療效。

4 結(jié)論與展望

近年來，機器學(xué)習(xí)方法已應(yīng)用于痙攣型腦癱臨床研究。主要通過視頻及運動系統(tǒng)記錄患兒早期的運動表現(xiàn)，通過聚類分析提取運動相關(guān)特征，運用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、判別分析、樸素貝葉斯、決策樹、支持向量機和隨機森林等監(jiān)督機器學(xué)習(xí)算法分析及評估患兒運動/認知功能及預(yù)測腦癱，最后使用10折交叉驗證對診斷性能進行評估[37]?；跈C器學(xué)習(xí)的神經(jīng)影像及網(wǎng)絡(luò)分析也應(yīng)用于兒童多動癥、青少年抑郁癥，并有助于區(qū)分正常及異常腦發(fā)育[38-39]，但研究腦癱執(zhí)行功能的文獻較少。因此，將人工智能與結(jié)構(gòu)-功能MRI及腦網(wǎng)絡(luò)組學(xué)相結(jié)合，可以提高我們對痙攣型腦癱執(zhí)行功能損傷機制的深入認識和早期診治能力。

致謝

蔣昊翔副主任醫(yī)師起草了論文初稿；

錢俊教授指導(dǎo)論文選題并審閱論文；

宋娟及徐丹丹共同參與了論文選題、文獻資料收集并完善和修改了論文。

感謝邱露、白慧萍、彭瑾對本論文提出的修改建議。

感謝陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計劃面上項目(2021JM-558)、西安市衛(wèi)生健康委員會面上培育項目(2021ms14)、江蘇省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新團隊(CXTDB2017016)提供經(jīng)費支持。