1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽(yáng)人民醫(yī)院影像中心 (安徽 阜陽(yáng) 236015)

2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科 (安徽 合肥 230022)

3.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 (安徽 合肥 230022)

張 楊1,# 李小虎2,* 趙 韌3 劉 斌2 錢(qián)銀鋒2 袁玉山1 余永強(qiáng)2

Danon病是一種罕見(jiàn)的X連鎖顯性遺傳溶酶體貯積性疾病[1]，通常由溶酶體膜蛋白酶-2(lysosomal-associated membrane protein-2，LAMP2)突變引起。臨床常表現(xiàn)為心肌病變、骨骼肌病變、智力發(fā)育遲滯和視網(wǎng)膜病變等[2-3]，心衰和惡性心律失常是患者死亡的主要原因[4]。男性和女性在臨床和影像學(xué)表現(xiàn)上存在一定的差異[5]。目前仍沒(méi)有控制該病的有效治療方法，部分患者接受了植入性心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器心臟移植或心臟移植。

心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance，CMR)能提供良好的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和組織特征，對(duì)Danon病及其類(lèi)似疾病的診斷和鑒別診斷具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。隨著基因技術(shù)和CMR技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于Danon病的報(bào)道逐漸增多，但由于其罕見(jiàn)性，樣本量較小，對(duì)其CMR表現(xiàn)特征仍缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。因此，本文通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的學(xué)習(xí)，就Danon病的臨床及CMR特征表現(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 Danon病的流行病學(xué)

Nishino于2000年首次報(bào)道了LAMP2基因突變會(huì)導(dǎo)致Danon病[6]，但其發(fā)病率目前尚不完全清楚。Charron等[7]報(bào)道了50例兒童肥厚性心肌病患者中4%確診為Danon病。Arad等[8]對(duì)75例原因不明的肥厚性心肌病進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)6例LAMP2基因突變；該研究還發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)左室高電壓和心室預(yù)激等特定臨床表現(xiàn)的24例患者中4例為Danon病(16.6%)。

Danon病患者中，男性多于女性。有研究總結(jié)了2017年10月之前MEDLINE和EMBASE的83篇Danon病文獻(xiàn)，共146例患者，其中男性90例，女性56例，男性發(fā)病率高于女性[9]。但各種族人群中的發(fā)病率可能存在差異。Lotan等[4]的歐洲的多中心研究報(bào)道了57例Danon病患者，男性占52.6%(n=30)，而Wei等[10]報(bào)道了16例來(lái)自中國(guó)的Danon病患者，男性占81.3%(n=13)。

2 Danon病的臨床表現(xiàn)

Danon病典型表現(xiàn)為心肌病變、骨骼肌病、智力障礙三聯(lián)征。Sugie等[11]回顧了經(jīng)基因?qū)W證實(shí)的Danon病患者(男20例，女18例)的臨床病理特征，所有患者均患有心肌病，18例男性患者(90%)和6例女性患者(33%)患有骨骼肌病，14例男性患者(70%)和1例女性患者(6%)患有智力低下，表明男性患者多伴有骨骼肌和智力的異常，而女性患者的臨床表現(xiàn)相對(duì)較輕，累及的系統(tǒng)相對(duì)較少。此外，男性和女性的發(fā)病時(shí)間也有不同。Boucek等[12]報(bào)道了82例danon病患者，男性的平均發(fā)病年齡12.1歲，而女性為27.9歲。Lotan等[4]的研究中，男女確診時(shí)的年齡分別為(13±9)歲和(36±14)歲。因此，推測(cè)男性的發(fā)病年齡通常小于女性。

Danon病也可累及其他系統(tǒng)。LAMP2可以在視網(wǎng)膜色素上皮中表達(dá)[13]，約60%～70%的患者有色覺(jué)障礙、黃斑病變等癥狀[14]。部分患者可能出現(xiàn)肝脾腫大、腎功能異常，甚至自閉癥[15]。

張 楊，碩士，副主任醫(yī)師。主要研究方向?yàn)橛跋裥录夹g(shù)的臨床應(yīng)用，心血管影像學(xué)?，F(xiàn)任安徽省放射學(xué)分會(huì)乳腺學(xué)組委員。主持市級(jí)科研基金項(xiàng)目1項(xiàng)，以第一作者發(fā)表中文核心期刊論文3篇。

李小虎，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者，安徽省特支計(jì)劃創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，安徽省教壇新秀，安徽省高校青年優(yōu)秀人才，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)“住院醫(yī)師心中好老師”。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)心血管影像學(xué)組委員，中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)影像與康復(fù)專(zhuān)委會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)磁共振青委會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)放射學(xué)分會(huì)青年委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流會(huì)心血管磁共振分會(huì)委員，安徽省醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)委員，安徽省醫(yī)師協(xié)會(huì)放射醫(yī)師分會(huì)委員。《中華放射學(xué)雜志》通訊編委，《中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)》《中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志》《實(shí)用放射學(xué)雜志》等期刊編委及《中國(guó)CT和MRI雜志》《放射學(xué)實(shí)踐》等期刊青年編委。主要研究方向：心血管影像學(xué)，影像學(xué)新技術(shù)的臨床應(yīng)用，雙能量CT基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用研究。主持國(guó)家自然科學(xué)基金、省自然基金等8項(xiàng)，作為第一作者或通訊作者在Radiology等SCI期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文20余篇，中華系列期刊15篇，獲安徽省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、二等獎(jiǎng)各一項(xiàng)，主編及副主編專(zhuān)著各一部，參編“十四五”規(guī)劃教材一部。

3 Danon病的心臟電生理改變

心率失常在Danon病患者中常見(jiàn)，房室傳導(dǎo)阻滯和預(yù)激綜合征(WPW)是Danon病患者最常見(jiàn)的心律失常，且男性患者中的發(fā)生率高于女性，Boucek等[12]研究中，68%男性患者有預(yù)激綜合征，而女性患者的比例為27%。Gambarin認(rèn)為多種表現(xiàn)為心肌肥厚的心肌病變心電圖均可表現(xiàn)為PR間期縮短、QRS波增寬、WPW綜合征，PR間期縮短、QRS波增寬增寬被認(rèn)為與通過(guò)其他傳導(dǎo)通路進(jìn)行房室傳導(dǎo)、 導(dǎo)致心室提前興奮有關(guān)[16]。房室傳導(dǎo)阻滯或WPW綜合征可進(jìn)一步發(fā)展為房顫、室性心律失常[17-18]，是患者猝死的主要原因。

4 Danon病的CMR特征

4.1 心臟的形態(tài)和分型心肌肥厚是Danon病患者最主要的結(jié)構(gòu)異常，也可以是唯一心臟表現(xiàn)。心臟MRI可以準(zhǔn)確評(píng)估心臟的大小和功能[19-20]，是Danon病患者最主要的影像學(xué)檢查方法。

Wei等[10]分析了16例Danon病患者的CMR表現(xiàn)，其中全部男性患者(n=13)表現(xiàn)為心肌肥厚，而女性患者可表現(xiàn)為心肌肥厚或心室擴(kuò)大。根據(jù)左室心肌的形態(tài)將患者分為3型：對(duì)稱(chēng)性HCM型、非對(duì)稱(chēng)性HCM型(間隔壁厚度與側(cè)壁厚度之比＞1.3)、DCM型，發(fā)現(xiàn)Danon病對(duì)稱(chēng)性HCM型最為多見(jiàn)(56%)，其次是非對(duì)稱(chēng)性HCM型(38%)，DCM型相對(duì)較少且多發(fā)生于女性患者，81%的患者可伴有右室壁的增厚(＞5mm)。這一觀(guān)點(diǎn)也與近期文獻(xiàn)報(bào)道符合[21](表1)，但與少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道有所差異，Taylor等[22]研究了一組家族性Danon病患者，8例男性中3例表現(xiàn)為DCM型(37.5%)，4例為HCM型(50%)，1例1歲的兒童患者暫無(wú)心臟表現(xiàn)。

通常認(rèn)為，肥厚性心肌病患者一般左室收縮功能正常，擴(kuò)張性心肌病患者則有明顯的運(yùn)動(dòng)減低。很多研究中男、女患者的心功能情況各不相同，但均有不同程度的減低。但Wei等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，男性患者的平均射血分?jǐn)?shù)低于女性(30% vs 65%)。Lotan等[4]的研究中40%的男性和59%的女性存在左室收縮功能減低[男性和女性L(fǎng)VEF分別為(34±11)%和(28±13)%]。左室收縮功能是Danon病預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，各報(bào)道之間的差異可能是病程過(guò)程中評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)不同所致。

He等[23]還進(jìn)行了左室應(yīng)變的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)在4例射血分?jǐn)?shù)正常的HCM型Danon病患者中，左室整體收縮應(yīng)變和舒張應(yīng)變均有所減低，表明Danon病對(duì)左室收縮和舒張功能的影響大于典型的HCM。Ma等[24]基于超聲檢查的心肌應(yīng)變研究也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)，同時(shí)指出Danon病的應(yīng)變模式與心肌淀粉樣變性類(lèi)似，左室整體應(yīng)變減低，心尖部常不受累。

表1 文獻(xiàn)(病例數(shù)＞5例)報(bào)道Danon病CMR特征

4.2 心肌的組織學(xué)特征CMR能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)心肌的組織學(xué)特征，釓對(duì)比劑延遲強(qiáng)化(lategadoliniumenhancement，LGE)可以反映不可逆的心肌纖維化或瘢痕，是心臟不良事件的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子。

Wei等[10]研究中，全部患者均可見(jiàn)LGE，且多分布較廣泛，受累心肌質(zhì)量中位數(shù)35%。然而Rigolli等[25]研究中，LGE發(fā)生率較少(73%)，這一結(jié)果可能由于前者研究中患者發(fā)病年齡較大、男性患者比例較高，病情相對(duì)更嚴(yán)重。

Danon病的CMR延遲強(qiáng)化方式也有一定的特征性。94%的LGE分布于左室側(cè)壁，100%累及心尖部，且從基底部至心尖部，強(qiáng)化范圍有增多的趨勢(shì)；88%的患者基底部至中央部的間隔壁無(wú)LGE分布。LGE可僅見(jiàn)于心內(nèi)膜下，也可發(fā)生于心內(nèi)膜至心肌中層甚至呈羽毛狀透壁[10]。

早期的研究發(fā)現(xiàn)，Danon病患者靜息灌注序列可見(jiàn)心內(nèi)膜下的灌注減低[26-27]。心肌內(nèi)T2WI高信號(hào)征象亦可見(jiàn)報(bào)道[28]，提示心肌的炎癥或水腫。而Wei等[10]認(rèn)為這兩種征象并不少見(jiàn)，在其研究中14/16的患者可見(jiàn)心內(nèi)膜下灌注減低，7/16可見(jiàn)心肌內(nèi)T2WI高信號(hào)。同時(shí)該研究首次提到了心肌內(nèi)T2WI低信號(hào)也可以出現(xiàn)在Danon病患者中，作者推測(cè)該征象可能與心肌中層的致密瘢痕和壞死有關(guān)[10]。

4.3 T1-mapping和ECVT1-mapping技術(shù)是心肌組織纖維化無(wú)創(chuàng)性定量分析方法，通過(guò)組織特征性縱向弛豫時(shí)間來(lái)反映心臟組織病理生理特點(diǎn)，同時(shí)還能縱向動(dòng)態(tài)觀(guān)察和評(píng)估疾病進(jìn)展[29]。He等[23]測(cè)量了3例Danon病患者的心肌T1值，并計(jì)算細(xì)胞外間隙容積(ECV)，發(fā)現(xiàn)2例患者的初始T1值和ECV均升高；1例無(wú)LGE的患者初始T1值和ECV也有升高。Wei等[10]也對(duì)16例Danon病患者中的4例進(jìn)行了T1-mapping檢查，平均初始T1值1423.4ms，ECV39.6%，均較正常值升高。

5 鑒別診斷

男性Danon病患者通常表現(xiàn)為左室心肌異常肥大，易被誤診為肌節(jié)性肥厚型心肌病。后者通常是非對(duì)稱(chēng)性室間隔肥厚(92%)，左室收縮功能通常正常或略升高，且多表現(xiàn)為心肌中層的斑片狀LGE[10]。

DCM型Danon病需要和擴(kuò)張型心肌病相鑒別，后者通常表現(xiàn)為心肌中層的LGE，常累及間隔壁[30]。

Danon病可表現(xiàn)位心內(nèi)膜下為主的LGE，有時(shí)可能會(huì)被誤認(rèn)為缺血性心臟病，但缺血性心臟病患者通常有典型的臨床和心電圖表現(xiàn)，且心肌水腫、心內(nèi)膜下灌注減低和LGE一般與冠狀動(dòng)脈供血區(qū)相對(duì)應(yīng)。

此外，Danon病還需與其他可引起心肌肥厚的病變，如心肌淀粉樣變性、Fabry病相鑒別。心肌淀粉樣變性典型表現(xiàn)為左室壁彌漫均勻增厚、舒張功能受限，延遲強(qiáng)化呈彌漫性心內(nèi)膜下強(qiáng)化[31]。Fabry病LGE最常見(jiàn)于左室下側(cè)壁的心肌中層[32]。

6 結(jié)論與展望

Danon病具有一定的臨床和CMR特征性表現(xiàn)。當(dāng)患者臨床表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯和預(yù)激綜合征，CMR可見(jiàn)心肌肥厚，LGE以左室游離壁和心尖部受累、基底部至中間部間隔壁保留時(shí)，建議臨床行基因檢查進(jìn)一步確認(rèn)。Danon病目前報(bào)道仍較少，有待于進(jìn)一步的臨床和影像學(xué)研究。

致謝

張楊、李小虎、趙韌參與了論文選題、文獻(xiàn)資料收集并起草了論文初稿；

錢(qián)銀鋒、袁玉山參與了論文的選題、文獻(xiàn)資料收集和論文修改；

余永強(qiáng)、劉斌、李小虎指導(dǎo)了論文的選題、提出修改意見(jiàn)并審閱論文。

感謝國(guó)家自然科學(xué)基金面上科學(xué)基金項(xiàng)目提供的經(jīng)費(fèi)支持。