黃 銳 雍雅智 曾俊莉 陳智德

廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸病院胸部腫瘤一病區(qū)，福建廈門 361021

近年來，隨著低劑量CT肺癌早期篩查及在健康體檢應(yīng)用中的普及，肺外周結(jié)節(jié)的檢出率逐漸增高，盡管多數(shù)結(jié)節(jié)經(jīng)病理檢查確認(rèn)良性性質(zhì)，但仍有接近10%的結(jié)節(jié)被最終確診為肺癌[1-2]。雖然肺癌的診治技術(shù)已獲得長足進(jìn)步，但其發(fā)病率和致死率仍居惡性腫瘤的首位，占癌癥總發(fā)病人口的11.6%[3]，給全球帶來嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷對改善肺癌的預(yù)后有重要的意義。值得注意的是，早期肺癌常常無特異的臨床表現(xiàn)，癥狀隱匿，多數(shù)僅于體檢影像學(xué)檢查時表現(xiàn)以肺外周小結(jié)節(jié)或磨玻璃病變?yōu)橹鱗4]。獲取組織標(biāo)本以行病理學(xué)檢查是確診肺部外周結(jié)節(jié)性質(zhì)的關(guān)鍵途徑，然而常規(guī)支氣管鏡鉗夾活檢陽性率僅為23%，不能滿足臨床需要，冷凍肺活檢是近年來活檢肺結(jié)節(jié)的新方法，受到臨床醫(yī)師廣泛關(guān)注[5-6]。

冷凍肺活檢是指經(jīng)支氣管鏡將冷凍探頭前端送至肺部病變內(nèi)，通過制冷劑的快速釋放吸收周圍環(huán)境熱量，從而使冷凍探頭迅速降溫，將探頭周圍的組織冷凍凝固，通過冷凍的黏附力，將探頭和探頭周圍的組織整體拔出，從而獲取靶組織[7]。與活檢鉗活檢相比，標(biāo)本無擠壓，且獲取標(biāo)本組織較大、質(zhì)量較高，不影響病理分析，更有利于診斷，因而成為許多呼吸系統(tǒng)疾病的新型活檢方式[8-9]。目前國內(nèi)多家呼吸內(nèi)鏡中心對冷凍肺活檢技術(shù)多應(yīng)用于彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病，但對其在肺外周結(jié)節(jié)中應(yīng)用的研究較少。本研究旨在探討冷凍肺活檢技術(shù)對肺外周結(jié)節(jié)的診斷價值及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月～2019年2月廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的經(jīng)硬質(zhì)支氣管鏡下冷凍肺活檢肺外周結(jié)節(jié)的42例患者進(jìn)行回顧性分析。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者的肺外周結(jié)節(jié)診斷參考中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺癌學(xué)組和中國肺癌防治聯(lián)盟專家組共同制定的《肺部結(jié)節(jié)診治中國專家共識》[10]；②患者的薄層CT確認(rèn)為與支氣管通向或鄰近的肺外周結(jié)節(jié)，且結(jié)節(jié)直徑＞8～30 mm；③患者的年齡＞18歲；④患者常規(guī)支氣管鏡不可見病變；⑤患者可耐受硬質(zhì)支氣管鏡檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者的薄層CT確認(rèn)為雙上葉尖段病灶。

根據(jù)結(jié)節(jié)大小不同將患者分為A組（8 mm＜結(jié)節(jié)直徑≤20 mm，n=18）和B組（20 mm＜結(jié)節(jié)直徑≤30 mm，n=24）。兩組患者的年齡、性別、吸煙情況、病變部位比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料的比較[n（%）]

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 患者均完善薄層胸部CT平掃+增強(qiáng)（層厚≤1 mm），選擇病變與支氣管通向或鄰近病變，根據(jù)薄層CT繪制支氣管路徑。

1.2.2 經(jīng)硬質(zhì)支氣管鏡下冷凍肺活檢 第一，患者均術(shù)前6 h禁食禁水，取平臥位。麻醉方法：誘導(dǎo)給予地佐辛10 mg靜推+依托咪酯0.3 mg/kg靜推+羅庫溴銨0.6 mg/kg靜推+瑞芬太尼40～60 μg快速靜推，維持給予靜脈泵入丙泊酚[50～150 μg/（kg·min）]和瑞芬太尼[50～200 μg/（kg·min）]，根據(jù)具體情況間斷給予羅庫溴銨0.2 mg/kg。第二，充分麻醉后經(jīng)口插入10318F型硬質(zhì)支氣管鏡（德國Storz公司），鏡管接麻醉機(jī)密封通氣，先用普通支氣管鏡觀察以明確氣道內(nèi)無可見的病變。然后，使用硬鏡插入病灶所處的主支氣管，經(jīng)鏡鞘內(nèi)進(jìn)入超細(xì)支氣管鏡（OLYMPUS，BF-P290）。第三，根據(jù)薄層CT，繪制病灶所在支氣管路徑，將細(xì)支氣管鏡（外徑4.0 mm）置于病灶所在亞段支氣管或分支開口。插入UM-S20-17S超聲小探頭（日本OLYMPUS公司）進(jìn)入各分支探查，探查到病灶后，使用9900-Elite C臂機(jī)（美國OEC公司）透視作為定位相。如病灶透視不可見，則以徑向超聲探頭定位為準(zhǔn)，如徑向超聲無法探查病變可透視下冷凍活檢。如透視下及超聲探頭均無法定位，改為CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢。第四，根據(jù)透視定位將CRYO2冷凍機(jī)（德國ERBE公司）冷凍探頭（直徑：1.9 mm）經(jīng)細(xì)支氣管鏡工作孔道置入病灶處，再次用C臂機(jī)透視定位。冷凍探頭到達(dá)病變透視后，如與之前超聲探頭定位相同，則冷凍探頭冷凍5 s后立即將探頭與軟鏡一同拉出；如取出標(biāo)本較小，下次冷凍時間可延長至6～8 s，取出標(biāo)本后立即置入37.0℃生理鹽水中復(fù)溫。輕柔分離標(biāo)本后，軟鏡再次迅速進(jìn)入冷凍部位，觀察出血情況，如達(dá)到中等量以上出血，立即經(jīng)硬質(zhì)支氣管鏡置入備用JHY-BO-12-40-110-A球囊（常州市久虹醫(yī)療器械有限公司）封堵止血治療，術(shù)后10 min后C臂機(jī)透視是否有氣胸。將復(fù)溫后的標(biāo)本組織在10%福爾馬林中固定4 h后送檢。常規(guī)取病變組織3～5塊，分別送檢病理、抗酸染色、六胺銀染色等特殊染色。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

收集并統(tǒng)計兩組患者的冷凍肺活檢惡性腫瘤陽性率和并發(fā)癥（包括出血和氣胸）發(fā)生情況。

惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：惡性腫瘤陽性是指經(jīng)冷凍肺活檢診斷為惡性，且抗酸染色及六胺銀染色均為陽性；惡性腫瘤陰性是指無惡性證據(jù)（結(jié)節(jié)經(jīng)抗感染治療后復(fù)查病變吸收或觀察半年病灶無增大）或病理回報為正常肺組織。

出血標(biāo)準(zhǔn)[12]：輕度出血是指負(fù)壓吸引即可清除出血，無需其他內(nèi)鏡止血措施；中度出血是指需要內(nèi)鏡下介入止血；嚴(yán)重出血是指引起血流動力學(xué)或呼吸功能不穩(wěn)定、需要血管介入或其它外科手術(shù)、輸血或入住重癥監(jiān)護(hù)病房。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者惡性腫瘤診斷陽性率的比較

A組患者的惡性腫瘤診斷陽性率和陰性率分別為55.5%（10/18）和44.5%（8/18）；B組患者的惡性腫瘤診斷陽性率和陰性率分別為87.5%（21/24）和12.5%（3/24）。B組患者的惡性腫瘤診斷陽性率高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.903，P=0.048）。

2.2 兩組患者出血情況和氣胸發(fā)生率的比較

兩組患者的出血情況和氣胸發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。兩組患者經(jīng)積極治療后均順利出院。

表2 兩組患者出血情況和氣胸發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

常規(guī)支氣管鏡對外周結(jié)節(jié)診斷率低且診斷率變化大（18%～75%），2013年，美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）指南指出，＞20 mm的周圍型肺癌診斷率為63%，＜20 mm的肺腫瘤診斷率降至34%[13-14]，這遠(yuǎn)不能滿足早期診斷的需要。隨著呼吸介入技術(shù)的快速發(fā)展，其為肺癌早期診斷提供了更多選擇，冷凍肺活檢技術(shù)就是其中之一。國外，Schuhmann等[15]研究發(fā)現(xiàn)，冷凍肺活檢相較于活檢鉗活檢，標(biāo)本體積更大、質(zhì)量好，診斷陽性率高，且無未嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生；Fruchter等[16]報道，冷凍活檢比活檢鉗活檢組織有更大的橫截面積（10 mm2vs.2 mm2，P＜0.05）以及存在更多的肺泡組織（64% vs.4%，P＜0.05）。國內(nèi)，黃江等[17]研究發(fā)現(xiàn)，冷凍肺活檢在中央型肺癌冷凍肺活檢技術(shù)病理陽性率達(dá)93.8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)活檢鉗、刷檢及支氣管灌洗液。何杰等[18]報道，電磁導(dǎo)航下冷凍肺活檢組優(yōu)于電磁導(dǎo)航下活檢鉗活檢組，特別是在結(jié)節(jié)＜20 mm組中，優(yōu)勢更明顯。

本研究中，B組患者的惡性腫瘤診斷陽性率（87.5%）高于A組（55.5%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示冷凍活檢對直徑＜20 mm的肺外周結(jié)節(jié)優(yōu)勢更明顯，與前述結(jié)果基本吻合。這是因?yàn)椋孩倮鋬龇位顧z獲取的組織標(biāo)本量較大，保留的細(xì)胞成分多，相比活檢鉗鉗夾標(biāo)本其并未受擠壓，細(xì)胞形態(tài)完整；特別是在磨玻璃樣改變和混合型磨玻璃樣病變，冷凍肺活檢能完整保留肺泡結(jié)構(gòu)不受擠壓，使病理診斷更準(zhǔn)確[19-20]。②冷凍肺活檢在徑向超聲表現(xiàn)為相鄰病變組織的檢出率較高，普通活檢鉗完全張開寬度約6 mm，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于小氣道的寬度，故活檢鉗在遠(yuǎn)端氣道張開困難，且活檢鉗活檢方向是隨機(jī)的，不能確定活檢到病變側(cè)；而冷凍肺活檢是在支氣管周圍形成冰晶粘附管腔外組織，通過粘附力將探頭及探頭周圍組織整體取出，故可獲取到支氣管周圍病變，增加診斷陽性率[21]。③冷凍活檢是通過徑向超聲規(guī)劃進(jìn)鏡路線后C臂機(jī)定位，再次冷凍探頭到達(dá)病灶后定位，故其使活檢目標(biāo)更準(zhǔn)確，可提高診斷陽性率[22]。

盡管本研究中，結(jié)節(jié)直徑＞20～≤30 mm的外周肺結(jié)節(jié)患者，其惡性腫瘤診斷陽性率高達(dá)87.5%，接近CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢（90%），但經(jīng)皮肺穿刺的氣胸發(fā)生率較高（15%～43%），其中4%～18%需要胸腔閉式引流，而且也存在肺出血的風(fēng)險（1.2%～27%），甚至出現(xiàn)致死性并發(fā)癥，如大咯血及空氣栓塞[23-24]。此外，還有研究表明[25]，冷凍肺活檢與傳統(tǒng)活檢鉗活檢并發(fā)癥（出血與氣胸）發(fā)生率比較，無明顯差異。在本研究中，42例患者中出現(xiàn)3例中度出血，35例輕度出血，4例無出血。其中，所有患者中的中度出血發(fā)生率為7.1%，經(jīng)高壓球囊壓迫止血均可成功止血，筆者考慮其與疾病本身的血供豐富有關(guān)。但本研究標(biāo)本量較小，仍建議在硬鏡下進(jìn)行活檢，且備用封堵球囊。如在氣管插管下冷凍肺活檢，建議預(yù)置封堵球囊控制大出血發(fā)生。此外，在本研究中，所有患者中的氣胸發(fā)生率為4.7%，且氣胸量均＜30%，無需閉式引流，考慮病變鄰近胸膜，因此建議距胸膜＞1 cm處活檢，以減少氣胸的發(fā)生。

綜上所述，經(jīng)硬質(zhì)支氣管鏡下冷凍肺活檢對肺外周結(jié)節(jié)有較高的診斷陽性率，尤其對結(jié)節(jié)直徑＞20～≤30 mm的外周肺結(jié)節(jié)患者的惡性腫瘤診斷陽性率可達(dá)87.5%，且不同結(jié)節(jié)直徑患者的出血和氣胸發(fā)生率均較低，較為安全。