張宇辰 郝蒙福 張文強(qiáng) 黃壯士

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科，河南鄭州 450014

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是一種自身免疫性疾病，主要由抗體介導(dǎo)的針對(duì)神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）乙酰膽堿受體的自身免疫攻擊引起[1]。肌無(wú)力通常影響骨骼肌，包括眼肌、頭頸部肌肉、四肢肌肉，嚴(yán)重情況下會(huì)影響呼吸肌。大多數(shù)MG患者存在胸腺病理異常，而胸腺異常也是循環(huán)中產(chǎn)生自身抗體的原因[2]。

自從Blalock等[3]報(bào)道胸腺切除術(shù)對(duì)伴有胸腺異常的MG的療效以來(lái)，胸腺切除術(shù)已被選為治療MG的外科治療方法。有報(bào)道[4]稱胸腺切除術(shù)后MG緩解率達(dá)80%。即使是非胸腺瘤性MG患者，在接受胸腺切除術(shù)治療后有70%的可能性在12個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)疾病的最佳控制[5]。然而手術(shù)會(huì)導(dǎo)致NMJ功能改變，嚴(yán)重者可迅速惡化并引起MG危象（myasthenia crisis，MC）。MC由呼吸肌麻痹引起，表現(xiàn)為呼吸困難導(dǎo)致的機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)或再次機(jī)械通氣，可危及生命[6]。

MG癥狀在疾病進(jìn)展過(guò)程中變化較大且在不同患者存在差異，臨床表現(xiàn)易受各種因素影響而發(fā)生變化，如精神因素、勞累、感冒、月經(jīng)、藥物和手術(shù)等。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)影響MG圍術(shù)期病情的因素系統(tǒng)研究較少，對(duì)術(shù)后MG病情變化的規(guī)律性缺乏系統(tǒng)研究，同時(shí)缺乏權(quán)威的MG圍術(shù)期管理指南。本研究回顧性分析于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療的MG患者，探討其術(shù)后癥狀加重的相關(guān)因素及一般規(guī)律，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年6月～2019年6月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院行胸腺切除術(shù)治療的128例MG患者的臨床資料，其中男58例，女70例；平均年齡（44.52±14.76）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合《重癥肌無(wú)力診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)》[7]中關(guān)于MG的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料完整可靠；③本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有手術(shù)禁忌證；②合并其他嚴(yán)重心血管疾病者；③因自身原因拒絕接受手術(shù)治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

收集住院MG患者的基本資料（包括性別、年齡、既往史等）；同時(shí)收集MG患者術(shù)前病程、手術(shù)方式、既往史、胸腺瘤Massoka分期、Osserman分型、術(shù)后并發(fā)癥等臨床資料。

1.2.2 分組方法與研究策略

臨床常用的Ossaman分型與MG患者的疾病進(jìn)展規(guī)律沒(méi)有相關(guān)性，不便于對(duì)外科風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。李榮耀[8]根據(jù)大多數(shù)MG患者的病情進(jìn)展規(guī)律和肌群受累順序，制定了用于評(píng)估當(dāng)前MG病情輕重的外科分型標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2.1 MG外科分型0型（無(wú)癥狀型）患者確診為MG，經(jīng)圍術(shù)期處理后無(wú)明顯肌無(wú)力癥狀；Ⅰ型（眼肌型）受累肌群局限在眼部，表現(xiàn)為眼瞼下垂、復(fù)視等；Ⅱ型（頭頸肌型）頭部和頸部肌群受累，表現(xiàn)為說(shuō)話費(fèi)力、飲水嗆咳、吞咽困難等；Ⅲ型（軀干肌型）四肢肌群受累，表現(xiàn)為行走無(wú)力等；ⅣA型（潛在危象型）呼吸肌受累，表現(xiàn)為胸悶、氣喘，暫無(wú)需呼吸機(jī)輔助通氣；ⅣB型（危象型）表現(xiàn)為呼吸肌無(wú)力所致的呼吸困難、血氧飽和度下降，需呼吸機(jī)機(jī)械輔助通氣以維持生命。

1.2.2.2 分組依據(jù) 術(shù)前分型：即患者經(jīng)過(guò)圍術(shù)期治療后、進(jìn)行手術(shù)治療后的外科分型；術(shù)前分型：即患者經(jīng)過(guò)手術(shù)治療后最嚴(yán)重時(shí)的外科分型。

按照MG外科分型標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估每例MG患者術(shù)前分型和術(shù)后分型，將術(shù)后分型對(duì)比術(shù)前分型是否加重為標(biāo)準(zhǔn)分為加重組和平穩(wěn)組。加重組：經(jīng)過(guò)手術(shù)治療后MG患者在住院期間癥狀加重（型別增加），或所需服用藥量增加；平穩(wěn)組：經(jīng)過(guò)手術(shù)治療后MG患者在住院期間癥狀緩解（型別降低）或不變（型別不變），或維持當(dāng)前癥狀所需服用藥物量減少。

1.2.2.3 研究策略 研究采用回顧性分析方法，通過(guò)對(duì)比加重組和平穩(wěn)組的基本資料、手術(shù)方式、既往史、Osserman分型、胸腺病理類型等方面，探究MG患者術(shù)后癥狀加重的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用K-S檢驗(yàn)對(duì)樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位間距）[M（Q25，Q75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。單因素分析中，對(duì)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)統(tǒng)一納入多因素分析進(jìn)行獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)，多因素分析采用Logistic回歸分析模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共統(tǒng)計(jì)符合標(biāo)準(zhǔn)的患者128例，按照術(shù)后分型與術(shù)前分型對(duì)比分為加重組（40例）和平穩(wěn)組（88例）。加重組中，男21例，女19例；平均年齡（46.60±14.01）歲；平均病程（31.70±64.17）個(gè)月；既往合并基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕骸⒐谛牟?、糖尿病、肝炎、結(jié)核等）患者17例。平穩(wěn)組中，男37例，女51例；平均年齡（43.58±15.07）歲；平均病程（27.89±56.18）個(gè)月；既往合并基礎(chǔ)疾病28例。

2.2 MG患者術(shù)后癥狀加重的單因素分析

加重組接受常規(guī)開(kāi)胸手術(shù)患者21例，接受胸腔鏡手術(shù)患者19例；平穩(wěn)組接受常規(guī)開(kāi)胸手術(shù)26例，接受胸腔鏡手術(shù)患者62例。兩組患者的手術(shù)方式比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。按照改良Osserman分型標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ型共8例患者術(shù)后癥狀加重，ⅡA型共5例患者術(shù)后癥狀加重，ⅡB型共13例患者癥狀加重，Ⅲ型共12例患者癥狀加重，Ⅳ型共2例患者癥狀加重；兩組患者的Osserman分型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。按照胸腺病理類型分類，胸腺瘤患者中共26例術(shù)后癥狀加重，非胸腺瘤患者（包括胸腺萎縮、胸腺增生等胸腺病理異常）共14例術(shù)后癥狀加重；兩組患者的胸腺病理類型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的性別、年齡、病程、既往史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 MG患者術(shù)后癥狀加重的單因素分析[n（%）]

2.3 MG患者術(shù)后癥狀加重的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素作為自變量納入二分類Logistic回歸分析，包括手術(shù)方式、Osserman分型、胸腺病理類型，結(jié)果顯示，與腔鏡手術(shù)相比，傳統(tǒng)開(kāi)胸術(shù)術(shù)后癥狀加重的風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=2.929，95%CI：1.143～7.500，P=0.025），傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)術(shù)后癥狀加重的風(fēng)險(xiǎn)是腔鏡手術(shù)的2.929倍。Osserman分型和胸腺病理類型也是影響MG患者術(shù)后癥狀加重的相關(guān)因素（P＜0.05）。Osserman分型方面，ⅡB型、Ⅲ型與Ⅰ型的MG患者相比，術(shù)后癥狀加重風(fēng)險(xiǎn)增加，且分型型別越高，術(shù)后加重的概率越高。胸腺病理類型方面，各分類變量與A型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

3 討論

MG通常與胸腺異常并存，包括胸腺瘤、胸腺萎縮、胸腺增生，相關(guān)研究表明，25%～40%的胸腺瘤患者合并MG，15%～20%的MG患者同時(shí)診斷為胸腺瘤[6]。胸腺切除術(shù)治療胸腺瘤合并MG已成為MG主要外科治療方式，同時(shí)一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，擴(kuò)大胸腺切除術(shù)可以改善非胸腺瘤性MG患者3年內(nèi)的臨床結(jié)果[9]。MG患者患病后，病情并非長(zhǎng)期保持不變，而是隨著病程的演變或外界諸多因素（如手術(shù)、藥物、炎癥、妊娠等）的影響而時(shí)輕時(shí)重。因手術(shù)及藥物等的影響，MG患者術(shù)后癥狀會(huì)發(fā)生一定程度的變化，需要醫(yī)護(hù)人員高度重視。

MG患者術(shù)后癥狀加重較為常見(jiàn)。MC是MG患者因呼吸肌無(wú)力而導(dǎo)致的呼吸衰竭的臨床表現(xiàn)，可危及生命，也是MG外科治療后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，死亡率極高。部分研究已經(jīng)指出，MG嚴(yán)重程度、術(shù)前危象病史、MG病程、胸腺瘤和肺功能不良等均為MG患者術(shù)后危象發(fā)生的相關(guān)因素[6，10]。同時(shí)不應(yīng)忽略術(shù)后癥狀加重而未達(dá)到危象這種情況的發(fā)生，因?yàn)镸C可以發(fā)生在病程的任何階段，其術(shù)后癥狀加重過(guò)程隨時(shí)可能發(fā)生危象[11]。因此研究MG患者術(shù)后癥狀加重的危險(xiǎn)因素對(duì)于為高風(fēng)險(xiǎn)患者提供更好的治療、降低MG患者術(shù)后危象的發(fā)生率及死亡率有重要意義。

本研究128例患者中，術(shù)后癥狀加重40例，加重率為31.25%，發(fā)生MC 4例，發(fā)生率為3.13%，術(shù)后30 d內(nèi)無(wú)死亡病例。這一結(jié)果遠(yuǎn)低于近期臨床報(bào)道[12-13]的胸腺瘤合并MG術(shù)后危象發(fā)生率為10%～35%，分析原因?yàn)楹喜⑿叵倭鍪切g(shù)后危象發(fā)生的危險(xiǎn)因素，既往研究納入的均為MG合并胸腺瘤患者，而本研究納入的患者包括胸腺瘤性MG和非胸腺瘤性MG。

外科手術(shù)對(duì)MG患者癥狀變化有重要影響，手術(shù)方式的選擇也是影響患者術(shù)后癥狀變化的相關(guān)因素。目前胸腺切除術(shù)最常用的方法是電視胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）和經(jīng)胸骨切開(kāi)術(shù)（trans-sternotomy，TS）。擴(kuò)大胸腺切除術(shù)要求切除胸腺、胸腺周圍脂肪組織及外侵組織，傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)因視野良好、操作面廣等優(yōu)勢(shì)可以較好地完成手術(shù)，而胸腺周圍和心包區(qū)的異位胸腺組織可能會(huì)在微創(chuàng)胸腺切除術(shù)中留下，長(zhǎng)期隨訪時(shí)會(huì)產(chǎn)生不良的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[14]。然而，有研究已經(jīng)證明胸腔鏡胸腺切除術(shù)可以去除完整的胸腺和所有縱隔脂肪組織，包括異位胸腺組織，并發(fā)癥發(fā)生率較低，美觀效果更好[15]。在這些研究[15-16]中，胸腔鏡胸腺切除術(shù)產(chǎn)生了與擴(kuò)大胸骨入路相當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)期臨床結(jié)果，完全緩解率為30%～60%。經(jīng)胸腔鏡胸腺切除術(shù)入路比經(jīng)胸骨入路侵襲性小，可減少術(shù)后肌無(wú)力危象的發(fā)生。然而本研究屬于回顧性研究，隨著臨床醫(yī)生對(duì)胸腔鏡手術(shù)的進(jìn)一步理解與掌握，傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)和胸腔鏡胸腺切除術(shù)之間存在選擇偏差，但是從胸腔鏡手術(shù)的普及、微創(chuàng)性和療效等多方面考慮以及現(xiàn)有研究對(duì)胸腔鏡手術(shù)的肯定態(tài)度，仍有理由相信胸腔鏡胸腺切除術(shù)可以降低MG患者術(shù)后癥狀加重的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，Ossermam分型是胸腺瘤MG患者術(shù)后癥狀加重的相關(guān)因素。其他幾項(xiàng)研究在MG患者中也報(bào)道了類似的結(jié)果，如Lin等[17]研究表明MG類型和圍術(shù)期肌無(wú)力危象有關(guān)，同時(shí)表明胸腔鏡治療MG安全有效。Chu等[18]確定Osserman分型（ⅡB～Ⅳ型）、胸腺瘤和主要術(shù)后并發(fā)癥是MG患者術(shù)后危象的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Leuzzi等[10]還報(bào)道了Osserman分型ⅡB～Ⅳ型、體重指數(shù)＞28 kg/m2、既往有肌無(wú)力危象史、MG病程較長(zhǎng)和肺切除是術(shù)后危象的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

胸腺的病理類型也和MG患者術(shù)后加重關(guān)系密切。合并胸腺瘤的MG患者術(shù)后更容易發(fā)生危象，且與胸腺瘤的侵襲程度相關(guān)[19-20]。相關(guān)研究認(rèn)為[21]，病理類型為AB、B型的胸腺瘤患者更容易合并MG，而B(niǎo)3型胸腺瘤和胸腺癌合并MG的患者，術(shù)后發(fā)生危象率更高。

綜上所述，手術(shù)方式的選擇、Osserman分型和胸腺病理類型是MG患者外科治療后癥狀加重的相關(guān)因素，Osserman分型越高，術(shù)后加重的可能性越大，合并胸腺瘤的MG患者較非合并胸腺瘤的MG患者術(shù)后更容易出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀加重。因此選擇合理的手術(shù)方式，并結(jié)合MG Osserman分型和胸腺的病理類型，對(duì)于預(yù)防MG術(shù)后癥狀加重有指導(dǎo)意義。