尹玉平，張鵬，蔡明，陳俊華，李偉，李鋼，王征，王國斌，陶凱雄

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430022

近年來，我國胃食管結(jié)合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction,AEG)的發(fā)病率逐年升高，根治性切除是傳統(tǒng)意義上的主要治療方案[1-2]。2006年MAGIC研究報(bào)道3周期的ECF方案新輔助化療能夠顯著提高AEG的R0切除率及5年生存率，使得新輔助治療在該部分腫瘤中的應(yīng)用日益被重視，但因?yàn)闁|西方缺乏統(tǒng)一、有效且能耐受的治療方案，其應(yīng)用仍存在爭議[3]。隨著免疫治療在腫瘤治療中的快速進(jìn)展，特別是在晚期胃癌及AEG治療中取得了一定的效果，為免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案在進(jìn)展期AEG新輔助治療的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)[4-6]。本文報(bào)道了我院胃腸外科采用程序性死亡因子1(PD-1)抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑+替吉奧化療方案(SOX方案)在進(jìn)展期AEG新輔助治療中的療效及安全性。

資料與方法

一、臨床資料

收集2020年9月至2021年2月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科住院治療的AEG病人的臨床資料。病例入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)經(jīng)過胃鏡及超聲胃鏡、組織學(xué)活檢、胃三維增強(qiáng)CT等檢查評(píng)估，確診為進(jìn)展期AEG(cT3～T4/N+M0)；(3)無嚴(yán)重的血液系統(tǒng)、心肺肝腎功能異常和免疫缺陷；(4)體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0～1級(jí)。與病人及家屬充分溝通后簽署知情同意書，最終入組17例病人，本研究的開展符合《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)倫理要求，獲得我院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批件號(hào)：[2020]倫審字(0447)號(hào)，并在Clinicaltrial臨床研究網(wǎng)站注冊(NCT04890392)。

二、治療流程

病人及家屬簽署知情同意書后行新輔助治療，基礎(chǔ)化療方案為SOX方案：奧沙利鉑(130 mg/m2，靜脈滴注)，替吉奧(口服，每天2次；體表面積<1.25 m2者40 mg/次，體表面積1.25～1.5 m2者50 mg/次，體表面積>1.5 m2者60 mg/次)。PD-1抑制劑：200 mg靜脈滴注。共3～4周期新輔助治療，在病人行第3周期新輔助治療前，行超聲胃鏡及胃三維CT評(píng)估病人對(duì)該方案的反應(yīng)性，若無疾病進(jìn)展，病人在完成3周期的新輔助治療后，休息3～4周，返院再次評(píng)估病情行腹腔鏡下胃癌D2根治術(shù)，所有手術(shù)均由同一主刀醫(yī)生完成。

三、療效與安全性評(píng)價(jià)

(1)新輔助化療加免疫治療并發(fā)癥：包括血液學(xué)相關(guān)并發(fā)癥、免疫相關(guān)并發(fā)癥、其他相關(guān)并發(fā)癥等；(2)手術(shù)治療：R0切除率，術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性率，手術(shù)并發(fā)癥(出血、吻合口漏、吻合口狹窄、胸腔及腹腔感染、血栓形成等)；(3)療效評(píng)價(jià)：主要指標(biāo)為客觀緩解率(ORR)、顯著病理緩解(MPR：TRG1a/b，Becker標(biāo)準(zhǔn))、病理完全緩解(pCR：TRG1a，Becker標(biāo)準(zhǔn))[7]及新輔助化療加免疫治療的降期率，即比較新輔助治療前cTNM分期和治療后cTNM分期(AJCC第8版胃癌cTNM分期)[8]。病人治療前后CT采用RECIST V1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤反應(yīng)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、入組病人臨床特征

入組病人總數(shù)為17例，其中男性14例(82.4%)，女性3例(17.6%)，平均年齡61歲(35～69歲)，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(23.1±2.6) kg/m2。病理活檢均為腺癌；術(shù)前臨床分期，cT：T38例(47.1%)，T49例(52.9%)；cN：N110例(58.8%)，N24例(23.5%)，N33例(17.6%)。目前已完成手術(shù)病人8例。

二、新輔助治療情況

1.新輔助治療安全性評(píng)價(jià) 新輔助治療過程中，3～4級(jí)不良反應(yīng)主要為骨髓抑制及胸主動(dòng)脈血栓形成。1例病人出現(xiàn)免疫相關(guān)性皮疹，5例病人在治療過程中出現(xiàn)骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少，1例病人出現(xiàn)胸主動(dòng)脈血栓形成。所有不良反應(yīng)經(jīng)過積極對(duì)癥處理后均減輕或者消失，無新輔助治療相關(guān)性死亡(表1)。

2.新輔助治療療效評(píng)價(jià) 17例病人中，8例病人已完成手術(shù)，其中7例病人行3周期新輔助治療后行手術(shù)，1例病人行2周期新輔助治療后療效評(píng)估疾病進(jìn)展，后行手術(shù)，術(shù)后病理為pCR。手術(shù)病人ORR為100%，MPR病人6例(75.0%)，其中pCR病人2例(25.0%)。8例病人臨床病理資料詳見表1及圖1。

表1 已行手術(shù)8例病人臨床病理資料

圖1 手術(shù)病人新輔助治療療效評(píng)級(jí)

三、新輔助治療對(duì)手術(shù)安全性的影響

8例手術(shù)病人新輔助治療情況見前文所述。手術(shù)方式均為腹腔鏡下胃癌D2根治術(shù)(全胃)，手術(shù)時(shí)間為(215±14) min，術(shù)中出血量為(105±60) mL，其中1例病人術(shù)中損傷脾臟而出血，行脾臟切除術(shù)。病人術(shù)后住院時(shí)間為(9.2±2.3) d，無吻合口漏、術(shù)后出血等Clavien-Dindo分級(jí)Ⅲ級(jí)以上并發(fā)癥，無圍手術(shù)期死亡病例。

討 論

研究表明在東亞及東南亞新發(fā)的AEG在全球占比高達(dá)59%，其生物學(xué)行為惡劣，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，死亡率居高不下[9]。鑒于AEG的發(fā)病率上升，將其視為一種特殊類型腫瘤的呼聲越來越大，在我國其治療及相關(guān)研究越來越被重視。但目前單獨(dú)針對(duì)AEG新輔助治療的臨床研究較少，多為與食管癌或者胃癌聯(lián)合開展的相關(guān)研究。同時(shí)東西方對(duì)于AEG新輔助治療的看法并不統(tǒng)一，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦局部進(jìn)展期Siewert Ⅲ型的AEG應(yīng)優(yōu)先接受新輔助化療后再行手術(shù)治療及術(shù)后輔助治療；歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)指南同樣推薦了該方案，但為該推薦提供支撐的MAGIC研究及FNCLCC/FCD研究中胃癌D2根治術(shù)淋巴結(jié)清掃比例過低；日本胃癌規(guī)約對(duì)于AEG的新輔助放化療并不做推薦[10-12]。

2013年12月份Science雜志將腫瘤免疫治療列為十大科學(xué)突破之首，目前已有多種免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)靶向藥物被FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤臨床治療，并取得了不俗的效果。KEYNOTE-012研究報(bào)道在程序性死亡因子配體1(PD-L1)陽性[聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)(CPS)評(píng)分≥1]的39例晚期胃癌及AEG病人經(jīng)過PD-1抑制劑治療后，22.2%的病人部分緩解(PR)，13.9%的病人為穩(wěn)定狀態(tài)(SD)，中位無進(jìn)展生存期(PFS)與總體生存期(OS)為1.9個(gè)月和11.4個(gè)月[6]。然而，2020年KEYNOTE-062研究[13]的亞洲組分層分析數(shù)據(jù)顯示：在亞洲人群中，對(duì)于PD-L1 CPS評(píng)分≥1或者≥10的晚期胃癌及AEG病人中，免疫治療組中位OS均顯著長于化療組(XELOX)[風(fēng)險(xiǎn)比(HR): CPS≥1者為0.54；CPS≥10者為0.43]，1年OS率(CPS≥1, 69%比54%；CPS≥10, 81%比68%)，2年OS率(CPS≥1, 45%比23%；CPS≥10, 54%比27%)。同時(shí)2020年CheckMate 649研究報(bào)道，對(duì)比單獨(dú)化療組(XELOX或FOLFOX)，PD-1抑制劑聯(lián)合化療能夠顯著降低PD-L1 CPS評(píng)分>5的晚期不可切除胃癌及AEG病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并延長OS[13.8個(gè)月比11.6個(gè)月，HR=0.80，95%CI(0.68，0.94)，P=0.000 2][14]，為PD-1抑制劑在亞洲晚期胃癌及AEG的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。但一項(xiàng)研究表明，在胃癌組織中PD-L1的陽性率較黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤低，同時(shí)腫瘤突變負(fù)荷(TMB)及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)這些目前認(rèn)為能夠預(yù)測免疫治療療效的指標(biāo)在胃癌中同樣較低，極大地限制了免疫治療在胃癌中的應(yīng)用[15]。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DNA損傷修復(fù)網(wǎng)絡(luò)異常與免疫治療在惡性腫瘤中的治療效果相關(guān)，并且PD-L1的表達(dá)水平并不是預(yù)測免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)靶向治療的唯一療效預(yù)測指標(biāo)，靶向DNA損傷修復(fù)多個(gè)關(guān)鍵分子能夠激活腫瘤細(xì)胞固有免疫反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤效果[16-18]。同時(shí)數(shù)個(gè)臨床研究表明，通過放療或藥物誘導(dǎo)DNA損傷繼而提高免疫治療在肺癌、食管癌等腫瘤中的抗腫瘤效果，這一系列發(fā)現(xiàn)為AEG放化療聯(lián)合免疫治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)[19-20]。在本項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑聯(lián)合SOX化療方案在AEG新輔助治療中取得了較好的效果，6例病人術(shù)后病理為MPR，其中2例病人為pCR，8例病人均為R0切除，并且該方案的不良反應(yīng)較小，病人均能耐受，是AEG潛在可行的新輔助治療方案。

但本研究仍存在一些不足：第一，整體樣本量偏少，并且其中部分病人在本文投稿時(shí)尚處于新輔助治療階段，缺乏完整數(shù)據(jù)；第二，雖然有文獻(xiàn)表明MPR率與腫瘤病人的預(yù)后呈正相關(guān)，但本項(xiàng)目目前尚無病人相關(guān)生存數(shù)據(jù)，仍需進(jìn)一步的隨訪追蹤。同時(shí)在本臨床試驗(yàn)進(jìn)行的過程中也發(fā)現(xiàn)了一些值得探討的問題：有1例病人在完成2周期的新輔助治療后胃三維增強(qiáng)CT及PET-CT均提示疾病進(jìn)展，行腹腔鏡下腹腔探查未發(fā)現(xiàn)明顯病灶，遂行腹腔鏡下胃癌D2根治術(shù)，術(shù)后病理提示為pCR，這一病例提示在部分病人中，免疫治療的療效評(píng)估可能與傳統(tǒng)化療方案不同，需要后續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的研究討論?？傊?，本研究為AEG新輔助治療及免疫治療提供了新的初步依據(jù)，為提高AEG病人的預(yù)后提供了新的希望。