閆亞楠，陳興珍，周策凡，唐景峰

(1.湖北工業(yè)大學(xué) 生物工程與食品學(xué)院，武漢 430068；2.湖北工業(yè)大學(xué) 國(guó)家外專局/教育部細(xì)胞調(diào)控與分子藥物“111”引智基地，武漢 430068)

在腫瘤形成過(guò)程中，通過(guò)檢測(cè)基因組結(jié)構(gòu)本身的變化，包括基因突變和染色體異常等，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)影響腫瘤發(fā)生發(fā)展及其相關(guān)指標(biāo)改變的可能原因。此外，許多表觀基因組的變化，如基因甲基化狀態(tài)的改變，也與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[1]。DNA甲基化是指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)的催化下，S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine, SAM)提供的甲基被轉(zhuǎn)移到相應(yīng)堿基的一種DNA共價(jià)修飾方式[2]。在人類細(xì)胞基因組中DNA主要的甲基化修飾方式是CpG二核苷酸的第5位胞嘧啶處接受甲基，其中CpG二核苷酸高度聚集的DNA部位稱為CpG島，并且約有50%的啟動(dòng)子區(qū)域含有CpG島[3]。但在惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的基因組中，約5%～10%基因啟動(dòng)子CpG島的甲基化會(huì)異常增加，使得腫瘤相關(guān)基因異常表達(dá)，促使腫瘤發(fā)生發(fā)展[4]。

Ras蛋白是GDP/GTP分子開關(guān)蛋白，通常以GTP結(jié)合的激活狀態(tài)或GDP結(jié)合的惰性狀態(tài)存在，Ras可與下游效應(yīng)蛋白相互作用，通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)，促發(fā)細(xì)胞增殖、分化、運(yùn)動(dòng)和凋亡等多種細(xì)胞活動(dòng)[5]。Ras蛋白及其下游效應(yīng)因子的異常突變可激活超過(guò)30%的腫瘤發(fā)生[6]。Vavvas等[7]利用酵母雙雜交技術(shù)以Ras作為誘餌，可在體外與小鼠細(xì)胞中RASSF5發(fā)生相互作用。Dammann等[8]在以人類DNA切除修復(fù)蛋白XPA誘餌的酵母雙雜交篩選中發(fā)現(xiàn)RASSF1，與RASSF5具有高度同源性，并確定了RASSF13個(gè)不同的轉(zhuǎn)錄本都可編碼Ras相關(guān)域(Ras-association domain, RA)。隨后包含有10個(gè)成員(RASSF1～RASSF10)的Ras相關(guān)域家族(Ras-association domain family, RASSF)被發(fā)現(xiàn)，并根據(jù)RA結(jié)構(gòu)域分布位置的不同，分為兩個(gè)子類別：C端RASSF(RASSF1～6)和N端RASSF(RASSF7～10)，部分成員的基因啟動(dòng)子甲基化與相關(guān)腫瘤關(guān)系的研究與總結(jié)已較為全面[9-10]。RASSF4在許多研究中發(fā)現(xiàn)其在正常組織中高表達(dá)，而在腫瘤中被甲基化而表達(dá)下調(diào)，是一種候選的腫瘤抑制因子[11]。但RASSF4啟動(dòng)子甲基化與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)及意義尚未明晰，故重點(diǎn)對(duì)RASSF4啟動(dòng)子甲基化與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RASSF4生物學(xué)概況

1.1 RASSF4分子結(jié)構(gòu)

RASSF4基因位于人類染色體10q11.21處，其啟動(dòng)子處有一個(gè)CpG島[6,10-11]。有文獻(xiàn)報(bào)道，RASSF4經(jīng)數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)，可選擇性剪接產(chǎn)生6個(gè)能翻譯成蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄本：RASSF4A～RASSF4F，其CpG島跨越了第一個(gè)非編碼的外顯子(圖1)[6]。其中，RASSF4A共含11個(gè)外顯子，可翻譯為一個(gè)321氨基酸的蛋白質(zhì)[6]。RASSF4B和RASSF4C與RASSF4A相似，不同之處在于它們N端外顯子的差異，RASSF4D、RASSF4E和RASSF4F的轉(zhuǎn)錄本由于第5號(hào)外顯子被截?cái)喽兌?圖1)[6]。目前針對(duì)RASSF4A及其蛋白功能的報(bào)道較為全面，因此本文主要討論RASSF4A啟動(dòng)子甲基化與腫瘤的關(guān)系。

圖1 RASSF4基因位點(diǎn)預(yù)測(cè)6個(gè)轉(zhuǎn)錄本解析圖(改自文獻(xiàn)[7])

RASSF4蛋白，也稱為AD037，大小為36.7 ku，其位于175～262氨基酸的RA結(jié)構(gòu)域能以GTP依賴性方式直接與激活的K-Ras結(jié)合，從而展現(xiàn)作為Ras效應(yīng)器的基本功能(圖2)[9-11]。RASSF4還包含了270～317氨基酸的SARAH(Salvador-RASSF-Hippo)結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域可介導(dǎo)RASSF4自身或與其他蛋白質(zhì)的二聚化效應(yīng)[9-10]，例如：RASSF4可與同樣包含SARAH結(jié)構(gòu)域的哺乳動(dòng)物Ste20樣激酶1(Mammalian Ste20-like kinase 1, MST1)發(fā)生相互作用，而MST1與腫瘤抑制、凋亡和Hippo信號(hào)級(jí)聯(lián)相關(guān)(圖2)[10,12]。RASSF4與RASSF1A的同源性為25%，與RASSF2的同源性高達(dá)60%[11]。同時(shí)，RASSF4缺少一些RASSF部分成員共有的特殊結(jié)構(gòu)域，如：位于RASSF1A和RASSF5A中N端保守的，含鋅指結(jié)構(gòu)的半胱氨酸結(jié)構(gòu)域(Cysteine-rich diacylglycerol/phorbol ester, DAG)，也稱為蛋白激酶C保守區(qū)1(Protein kinase C conserved region 1, C1)和位于RASSF1A中RA結(jié)構(gòu)域前部，具有調(diào)控細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的ATM(Ataxia telangiectasia mutated)激酶域[6,10]。

圖 2 RASSF4蛋白結(jié)構(gòu)域分布圖

1.2 RASSF4生物學(xué)功能及機(jī)制

1.2.1 RASSF4與細(xì)胞增殖

Michifuri等[13]發(fā)現(xiàn)脯氨酸豐富的小蛋白-1B(Small proline-rich protein-1B, SPRR1B)在人口腔鱗狀細(xì)胞癌干細(xì)胞中高表達(dá)后抑制了RASSF4表達(dá)量，進(jìn)而激活MAP激酶級(jí)聯(lián)信號(hào)來(lái)促進(jìn)該細(xì)胞增殖。相反的是，有團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在腺泡狀橫紋肌肉瘤細(xì)胞中可上調(diào)RASSF4，而后與MST1結(jié)合抑制MST1磷酸化，進(jìn)而抑制銜接蛋白Mob激酶活化劑1(Mob kinase activator 1, MOB1)磷酸化，促進(jìn)該細(xì)胞增殖[14]。這提示RASSF4在不同細(xì)胞類型中增殖的作用可能有所不同。

1.2.2 RASSF4與細(xì)胞分化

Lin等[15]報(bào)告RASSF4是一種新的中心體蛋白，是人類骨骼肌成肌細(xì)胞分化的關(guān)鍵成分。在分化肌管的過(guò)程中，成肌細(xì)胞通過(guò)RASSF4與MST1相結(jié)合從而促進(jìn)分化，但MST1的高表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)已敲除RASSF4的成肌細(xì)胞分化，說(shuō)明RASSF4與MST1協(xié)同支持骨骼肌細(xì)胞的分化。

1.2.3 RASSF4與細(xì)胞凋亡

Eckfeld等[11]報(bào)道了RASSF4過(guò)表達(dá)能夠誘導(dǎo)293T細(xì)胞Ras依賴性凋亡，同時(shí)可以激活凋亡相關(guān)蛋白Caspase來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。并且，該團(tuán)隊(duì)利用一種可以激活Ras效應(yīng)器的方法，即在Ras的C端定點(diǎn)克隆膜定位序列CAAX(C是半胱氨酸，A通常是脂肪族氨基酸，X是任何氨基酸)，然后在RASSF4的C端加入Ras-CAAX膜定位信號(hào)，發(fā)現(xiàn)RASSF4進(jìn)一步增強(qiáng)促細(xì)胞凋亡的能力，同時(shí)發(fā)現(xiàn)RASSF4與MST1協(xié)同促進(jìn)凋亡的發(fā)生。有報(bào)道，RASSF4高表達(dá)能夠結(jié)合和激活MST1，進(jìn)而導(dǎo)致JNK/c-Jun途徑激活、組蛋白H2AX和H2B磷酸化增加和染色質(zhì)濃縮，最終促使MM細(xì)胞凋亡[16]。

1.2.4 RASSF4其他生物學(xué)功能

最近研究表明，RASSF4具有其他潛在功能。Chen等[17]發(fā)現(xiàn)RASSF4可結(jié)合和活化腺苷二磷酸核糖基化因子6(Adenosine diphosphate ribosylation factor 6, ARF6)，激活I(lǐng)型磷脂酰肌醇磷酸5-激酶(Type I phosphatidylinositol phosphate 5-kinases, PIP5KIs)，提高磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate, PI(4,5)P2)水平，進(jìn)而調(diào)控鈣庫(kù)操作性鈣離子通道(Store-operated calcium entry, SOCE)，即促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+傳感器基質(zhì)相互作用分子1(Stromal interaction molecule 1, STIM1)向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-質(zhì)膜(ER-PM)轉(zhuǎn)運(yùn)，觸發(fā)Ca2+內(nèi)流，并對(duì)ER-PM的連接起著穩(wěn)定作用，這提示RASSF4可調(diào)控SOCE、ER-PM連接和PI(4,5)P2所依賴的生物學(xué)過(guò)程。Zhang等[18]報(bào)道了在骨肉瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)RASSF4可降低Wnt信號(hào)通路相關(guān)蛋白β-Catenin及其下游靶蛋白cyclin D1和c-Myc的表達(dá)，故推測(cè)RASSF4與Wnt信號(hào)通路存在某種聯(lián)系。

2 RASSF4基因啟動(dòng)子甲基化與腫瘤的關(guān)系

2.1 RASSF4在腫瘤中的表達(dá)失調(diào)機(jī)制

腫瘤相關(guān)基因組結(jié)構(gòu)異常和表觀基因組改變是由遺傳因素引起腫瘤發(fā)生的主要作用機(jī)制[1]。研究人員沒(méi)有檢測(cè)到RASSF4編碼序列潛在失活突變位點(diǎn)，卻發(fā)現(xiàn)RASSF4在人體組織(腦、心、肝、肺、胰腺、骨骼肌和胎盤)中廣泛表達(dá)，但在某些腫瘤細(xì)胞系和原發(fā)腫瘤中被下調(diào)[11]。經(jīng)研究，RASSF4啟動(dòng)子有一個(gè)CpG島，其表達(dá)水平與CpG島甲基化相關(guān)，如果用DNA去甲基化劑5-氮雜-2′-脫氧胞苷(5-aza-2′-deoxycytidine, 5-Aza-CdR)處理某些腫瘤細(xì)胞后甲基化發(fā)生逆轉(zhuǎn)[10-11]。故表明RASSF4在多種腫瘤的重要失調(diào)機(jī)制是其啟動(dòng)子甲基化，但其甲基化的程度因腫瘤細(xì)胞類型的不同而有所差異。

2.2 RASSF4啟動(dòng)子甲基化與RCC、BC和CRC

Eckfeld等[11]通過(guò)檢測(cè)CpG島甲基化，發(fā)現(xiàn)在正常腎細(xì)胞中RASSF4高表達(dá)，在不發(fā)生RASSF4甲基化的RCC細(xì)胞系SKRC54與正常腎細(xì)胞相比，RASSF4表達(dá)量高達(dá)58.4%，但存在RASSF4甲基化的SKRC18和SKRC39系與正常腎細(xì)胞相比，表達(dá)量?jī)H為4.5%和1.1%。在RCC細(xì)胞中，RASSF4啟動(dòng)子甲基化率為44.4%(4/9)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，存在RASSF4甲基化的T375系的原代BC細(xì)胞、T47D、HCC1419、MCF-7和HTB19的BC細(xì)胞系中，其表達(dá)量?jī)H為正常乳腺細(xì)胞的12.8%、3.4%、1.4%、0.3%和0.3%;在BC的原代細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞系樣本中，RASSF4甲基化率分別為27.0%(10/37)和53.6%(15/28)[11]。經(jīng)5-Aza-CdR處理，T74D和MCF-7中RASSF4表達(dá)量增加。研究表明在CRC細(xì)胞系SW48和DLD1中RASSF4甲基化程度高，5-Aza-CdR處理后，SW48和LoVo系相比未處理組的RASSF4的轉(zhuǎn)錄水平增加[11]。以上表明RASSF4在RCC、BC和CRC中可作為潛在抑癌因子。

2.3 RASSF4啟動(dòng)子甲基化與LC

Eckfeld等[11]發(fā)現(xiàn)，在正常的肺細(xì)胞中，RASSF4轉(zhuǎn)錄水平高達(dá)54.1%，但在有甲基化RASSF4的癌細(xì)胞系A(chǔ)549和H2171中，其轉(zhuǎn)錄水平低至9.9%和1.5%。在原發(fā)性小細(xì)胞肺癌(Primary small-cell lung carcinoma, SCLC)的原代細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞系樣本中，RASSF4啟動(dòng)子甲基化率分別為20.7%(6/29)和32.0%(8/25)。在非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell lung carcinoma, NSCLC)的原代細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞系樣本中，RASSF4啟動(dòng)子甲基化率分別為22.2%(6/27)和50.0%(7/14)。同樣有文獻(xiàn)指出約有40.5%(36/89)的NSCLC樣本與正常肺細(xì)胞相比，RASSF4表達(dá)量下降，并且在NSCLC中H460、A549、H1299和H446系，RASSF4表達(dá)量明顯降低，并且該團(tuán)隊(duì)推測(cè)由于RASSF4啟動(dòng)子甲基化而導(dǎo)致RASSF4表達(dá)量降低[19-20]。Liu等[21]發(fā)現(xiàn)在肺腺癌(Lung adenocarcinoma, LUAD)中，高甲基化/高miRNA表達(dá)組的RASSF4蛋白水平要明顯低于低甲基化/低miRNA表達(dá)組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)低表達(dá)的RASSF4會(huì)影響LUAD的預(yù)后。故這些研究表明在肺癌中RASSF4因甲基化而表觀下調(diào)，RASSF4可作為肺癌潛在的抑癌因子。

2.4 RASSF4啟動(dòng)子甲基化與MM

De Smedt等[16]報(bào)道了在MM中XG-7、AMO-1和L363系的RASSF4表達(dá)水平較低，并且RASSF4表達(dá)量與CpG島的甲基化狀態(tài)呈顯著反比(R=-0.89)。用5-Aza-CdR處理XG-7和AMO-1，RASSF4顯著上調(diào)。在自發(fā)發(fā)育成原代MM的小鼠模型中，通過(guò)抗癌藥物治療可顯著地增強(qiáng)RASSF4表達(dá)量，這說(shuō)明過(guò)表達(dá)RASSF4可抑制MM在體內(nèi)的生長(zhǎng)，表明RASSF4可作為抑制MM生長(zhǎng)的中樞。

2.5 RASSF4啟動(dòng)子甲基化與HNSCC

Steinmann等[22]發(fā)現(xiàn)，在HNSCC中RASSF4可發(fā)生甲基化；在原發(fā)性HNSCC患者中，只有13.0%(7/54)患者的RASSF4發(fā)生甲基化。但是復(fù)發(fā)性HNSCC患者(23.3%,7/30)的RASSF4甲基化程度高于未復(fù)發(fā)患者(0%,0/20)。在第Ⅳ期的HNSCC，有17.1%(6/35)的患者中發(fā)生RASSF4甲基化，明顯高于處于第Ⅲ期患者的RASSF4甲基化水平(0%,0/7)。同時(shí)，在N3期中發(fā)現(xiàn)RASSF4甲基化的程度達(dá)50.0%(3/6)，要比N2期HNSCC(11.5%,3/26)的甲基化程度高。這說(shuō)明在復(fù)發(fā)的HNSCC、Ⅳ期和N3期的HNSCC中，有較高的RASSF4甲基化水平，RASSF4可作為HNSCC中潛在抑癌因子。

2.6 RASSF4啟動(dòng)子甲基化與GCA

Guo等[23]提出，在GCA的組織樣本中，有51.9%(70/135)的樣本顯示出RASSF4表達(dá)量下降。同時(shí)，在GCA樣本中檢測(cè)到RASSF4的異常CpG島甲基化，并與RASSF4表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)(R=-0.296)。這提示RASSF4可能是GCA腫瘤發(fā)生的抑癌因子之一。

2.7 RASSF4啟動(dòng)子甲基化與NPC

Chow等[24]發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)RASSF4在NPC各細(xì)胞系中轉(zhuǎn)錄水平的檢測(cè)，在CNE1、CNE2和HONE1系中明顯降低，而在具有良好分化能力的HK1系中RASSF4表達(dá)缺失。通過(guò)檢測(cè)CpG島甲基化，在HK1中檢測(cè)到RASSF4啟動(dòng)子區(qū)呈密集甲基化，而其他系則未顯甲基化。用5-Aza-CdR處理HK1，觀察到RASSF4發(fā)生去甲基化和再表達(dá)。但在檢測(cè)原發(fā)性NPC中RASSF4甲基化狀態(tài)時(shí)，發(fā)現(xiàn)只有5.0%(1/20)的樣本中檢測(cè)到。由于RASSF4高甲基化僅存在于HK1，故該團(tuán)隊(duì)推測(cè)RASSF4在分化程度較高的NPC癌系中甲基化頻率高，具有癌細(xì)胞系特異性。據(jù)此推測(cè)RASSF4可能是HK1等分化程度良好的癌細(xì)胞系潛在抑癌靶點(diǎn)之一，但并非抑制NPC的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2.8 RASSF4啟動(dòng)子甲基化與其他腫瘤

Djos等[25]發(fā)現(xiàn)在所有的神經(jīng)母細(xì)胞瘤(Neuroblastoma,NB)系中，均表達(dá)RASSF4，并且與RASSF其他成員相比，RASSF4表達(dá)水平最高。而且在NB中RASSF4甲基化水平低于25%，在原發(fā)性NB中一般不發(fā)生甲基化。同時(shí)該團(tuán)隊(duì)用5-Aza-CdR和去乙?；敢种苿㏕SA聯(lián)合處理可導(dǎo)致5/9的細(xì)胞中RASSF4的轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，表明RASSF4在NB中可發(fā)生表觀遺傳調(diào)控。但由于在不同的NB細(xì)胞系中均表達(dá)RASSF4，并且在NB中RASSF4低甲基化，所以該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為RASSF4不作為NB中的候選抑癌基因。有文獻(xiàn)報(bào)道了在膀胱癌(Bladder cancer, BCa)及其鄰近正常組織中均未發(fā)現(xiàn)RASSF4發(fā)生甲基化[26]。Richter等[27]通過(guò)檢測(cè)RASSF4在嗜鉻細(xì)胞瘤(Pheochromocytoma, PCC)中的甲基化程度，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有樣本(0/19)顯示其啟動(dòng)子區(qū)呈甲基化。有團(tuán)隊(duì)在甲狀腺癌(Thyroid cancer, TC)細(xì)胞中未檢測(cè)到甲基化的RASSF4[28]。Calvisi等[29]發(fā)現(xiàn)在正常肝臟中RASSF4的啟動(dòng)子不發(fā)生甲基化，在肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)中RASSF4甲基化率為5%，其甲基化程度較低。故依據(jù)上述研究結(jié)果推測(cè)，RASSF4在NB、BCa、PCC、TC和HCC中作為候選、關(guān)鍵抑癌因子的可能性較小。但上述部分腫瘤的相關(guān)報(bào)道并不多，對(duì)此可進(jìn)一步驗(yàn)證與研究。

3 逆轉(zhuǎn)甲基化治療腫瘤

由于DNA甲基化不會(huì)造成一級(jí)結(jié)構(gòu)的改變，具有可逆性[2,30]。故可根據(jù)該特點(diǎn)，尋找可使抑癌基因去甲基化的藥物，恢復(fù)抑癌蛋白在特定腫瘤的表達(dá)，為治療腫瘤提供一種可行性。5-Aza-CdR又名地西他濱，作為一種常用有效但毒性較高的去甲基化劑，已被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)獲批上市，用于治療由骨髓增生異常引起的綜合癥和惡性血液病[30]。經(jīng)5-Aza-CdR處理的DNA鏈可共價(jià)結(jié)合于DNMTs，從而降低DNMTs酶活，這樣存在于腫瘤細(xì)胞的相關(guān)抑癌因子免于甲基化，進(jìn)而重新活化表達(dá)起到抑癌作用[30]。在上述研究中，BC[11]、CRC[11]、MM[16]、NPC[24]和NB[25]中的部分腫瘤系經(jīng)5-Aza-CdR處理甲基化的RASSF4后可重新表達(dá)。但由于5-Aza-CdR的大劑量使用引發(fā)細(xì)胞毒害，故5-Aza-CdR和相關(guān)表觀遺傳修飾藥劑的聯(lián)合使用以提高藥效，已成為研究熱點(diǎn)[30]。此外，鳥苷地西他濱、折不拉林等DNA去甲基化劑已有條不紊地開發(fā)和臨床實(shí)驗(yàn)[30]。所以，通過(guò)合理找尋和使用去甲基化劑藥物，逆轉(zhuǎn)RASSF4等相關(guān)抑癌基因的甲基化，以治療特定腫瘤仍需深入探究。

4 總結(jié)與展望

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，RASSF4基因經(jīng)預(yù)測(cè)后有6個(gè)轉(zhuǎn)錄本，目前研究較為全面的是RASSF4A及其蛋白，而其他轉(zhuǎn)錄本及對(duì)應(yīng)蛋白的相關(guān)研究還有待確認(rèn)與開展。并且，RASSF4作為一種潛在的腫瘤抑制因子，可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等多種生理活動(dòng)，但調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，還需深入研究。RASSF4在RCC、BC、CRC、LC、MM、HNSCC、GCA和NPC(尤其是HK1等分化程度良好的癌系)的腫瘤中下調(diào)或沉默，其中啟動(dòng)子CpG島異常甲基化是其表達(dá)下調(diào)或沉默的主要機(jī)制，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。但已研究的部分腫瘤與RASSF4啟動(dòng)子甲基化關(guān)系的相關(guān)報(bào)道并不多，對(duì)此可加以驗(yàn)證與深入研究，同時(shí)可為研究工作者探究RASSF4啟動(dòng)子甲基化與目前未研究的腫瘤的相關(guān)性提供思路。此外，伴隨著研究的不斷深入，RASSF4異常甲基化檢測(cè)有望成為特定腫瘤檢測(cè)的輔助手段，對(duì)逆轉(zhuǎn)RASSF4及其他相關(guān)抑癌基因甲基化合適藥物的尋找也有望作為治療特定腫瘤的新方法。總之，隨著更加深入地解析RASSF4因子，將為特定腫瘤的檢測(cè)和治療提供可行性。