雷賢英，高曉嵐，劉 勇，王 歡

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院ICU，四川 瀘州 646000)

自新型冠狀病毒感染肺炎(簡稱新冠肺炎)疫情暴發(fā)以來，研究者就在篩選一些有效的抗病毒藥物，有針對性地進(jìn)行抗病毒治療。到目前為止，尚無特效的針對新冠病毒的抗病毒藥物。利巴韋林作為一種廣譜抗病毒藥，有報道顯示，將其單用或聯(lián)合其他抗病毒藥治療 SARS 和 MERS 均有一定療效[1-2]。在國家衛(wèi)生健康委員會出臺的試行第五版《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案》中，首次將利巴韋林列為新冠肺炎的抗病毒治療藥物，接下來第五版《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案》(試行修正版)和第六版《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案》(試行)分別對利巴韋林的用法用量和療程進(jìn)行了修正和限定[3-5]。作為一種新的疾病，利巴韋林在新冠肺炎患者中的用藥情況鮮有報道。由于重癥新冠肺炎患者機(jī)體存在多系統(tǒng)、多器官病理生理改變，與輕型和普通型相比，重型/危重型新冠肺炎患者對藥物的耐受性和反應(yīng)存在極大差異，現(xiàn)將1例危重型新冠肺炎患者使用利巴韋林抗病毒致不良反應(yīng)的臨床觀察和用藥體會報道如下。

1 臨床資料

患者，女，68歲，長居武漢，于2020年1月20日從武漢返回瀘州，回瀘州后因發(fā)熱伴頭昏3+d，于當(dāng)?shù)匦行夭緾T檢查提示右肺上葉前、后段及右肺下葉基底段滲出改變，行咽拭子熒光逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測新型冠狀病毒核酸陽性后于1月24日入院。既往有高血壓病史10+年，否認(rèn)糖尿病病史，但最近半年常感口干。查體：體溫(T) 38.6 ℃，脈搏(P)128次/分，呼吸 20次/分，血壓(BP):178/96 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，入院隨機(jī)血糖14.6 mmol/L，糖化血紅蛋白7.3%。診斷為新型冠狀病毒肺炎；2型糖尿?。桓哐獕翰?級，很高危。

入院后予洛匹那韋利托那韋片、連花清瘟顆粒、血必凈抗病毒，防治感染、控制血糖、保肝等對癥處理?；颊哂谌朐旱?天開始病情逐漸加重，體溫最高39.8 ℃，脈搏血氧飽和度(SPO2)下降，第8天起呼吸困難明顯，期間最低氧分壓46 mm Hg，診斷為危重型新冠肺炎，予以呼吸機(jī)無創(chuàng)通氣和高流量吸氧交替進(jìn)行呼吸支持，加用甲強(qiáng)龍進(jìn)行抗炎治療，并升級抗感染方案，于第13天患者在無創(chuàng)通氣和高流量吸氧(吸氧濃度60%)交替呼吸支持下各項體征波動于正常范圍，T 37 ℃，P 78次/分，R 26次/分，BP 141/70 mm Hg,SPO299%，輔查各項指標(biāo)(第13天，2月5日)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)41.9U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)40.8 U/L，總膽紅素14.8 μmol/L，肌酐49.4 μmol/L，血紅蛋白(Hb)104 g/L(第16天，2月8日)。鑒于患者咽拭子RT-PCR檢查提示新冠病毒載量仍高，遂于第16天(2月8日)加用利巴韋林每次0.5 g,每12小時1次靜脈滴注，第17天(2月9日)復(fù)查發(fā)現(xiàn)患者轉(zhuǎn)氨酶和肌酐水平均升高，ALT 145.2 U/L，AST 42.7 U/L，總膽紅素36.6 μmol/L，肌酐88.6 μmol/L，遂于第19天(2月11日)停用利巴韋林，停藥后第3天(2月14日)復(fù)查Hb較前下降，86 g/L(用利巴韋林前104 g/L)，考慮患者目前仍處于肺康復(fù)階段，高流量吸氧維持氧合(流速35 L/min,吸氧濃度30%)，為提高紅細(xì)胞攜氧能力，于第23天(2月15日)輸注懸浮紅細(xì)胞2 U提升Hb水平，輸血后復(fù)查(2月18日)Hb 95 g/L。用利巴韋林前后肝腎功能和Hb變化情況詳見圖1、2。經(jīng)過積極的肺康復(fù)訓(xùn)練，營養(yǎng)支持，控制血糖，增強(qiáng)免疫等治療，患者呼吸情況改善，CT示肺部滲出部分吸收(圖3、4)，連續(xù)3次咽試子和1次大便新冠肺炎核酸檢測均呈陰性，于第32天(2月24日)好轉(zhuǎn)出院。

圖1 使用利巴韋林(2月8-11日)前后患者相關(guān)生化指標(biāo)的變化

圖2 使用利巴韋林(2月8-11日)前后患者Hb變化情況

圖3 入院第9天(2月1日)胸部X線片情況

圖4 入院第31天CT片情況

3 討 論

利巴韋林是一種活性強(qiáng)、耐藥率低、抗病毒譜廣的治療病毒性傳染病的一線藥物，其療效確切、價格低廉[6]。但因其不良反應(yīng)較多，在一定程度上該藥的使用受到了限制。此次抗擊新冠肺炎，作為“老藥新用”的利巴韋林，成為研究者關(guān)注的一個熱點(diǎn)。

利巴韋林是一種強(qiáng)效嘌呤核苷酸類似物，其藥理機(jī)制是通過對肌苷酸-5-磷酸脫氫酶抑制，達(dá)到抑制多種 RNA、DNA 病毒復(fù)制的作用，干擾病毒的早期轉(zhuǎn)錄，如影響mRNA的加帽和延伸，阻礙核糖核蛋白的合成，從而使 RNA 基因發(fā)生致死性突變[7]。將SARS-CoV-2 分別與SARS-CoV和 MERS-CoV 的進(jìn)行全基因組對比，結(jié)果顯示，其序列相似性約分別為40%和70%，鑒于新型冠狀病毒的病理特征同SARS 和 MERS 的冠狀病毒基因序列存在相似性，故在臨床治療方面更多參考了 SARS 和 MERS 的治療。在 2003 年 SARS 暴發(fā)期間，中國和加拿大等國家有應(yīng)用大劑量利巴韋林治療 SARS能明確降低插管率和死亡率的報道[8]。但利巴韋林用于 MERS 的抗病毒治療的有效性存在爭議。有研究結(jié)果顯示，利巴韋林治療MERS 有一定效果,但與利巴韋林組相比，使用洛匹那韋/利托那韋組的死亡率更低[9-10]。一項回顧性隊列研究表明，加用利巴韋林輔以其他抗病毒藥物治療MERS，可以顯著提高患者的生存率[11]。從以上利巴韋林在 SARS 和 MERS 的臨床使用證據(jù)及治療經(jīng)驗(yàn)來看，將其用于新冠肺炎的抗病毒治療具有一定的臨床療效。利巴韋林口服制劑不良反應(yīng)較少、較輕[12]，臨床使用時可考慮以口服代替注射劑，大劑量利巴韋林的使用主要是口服制劑，但大劑量口服可能導(dǎo)致利巴韋林蓄積。考慮到使用利巴韋林的安全性和有效性，國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》從試行第五版、第五版修正版、試行第六版對利巴韋林的用法、用量、療程進(jìn)行了調(diào)整，于2020 年 3 月 3 日，國家衛(wèi)生健康委員會出臺了試行第七版)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》[13]，將利巴韋林的使用劑量調(diào)整為:500 毫克/次(成人)，每天 2 ～ 3 次靜脈滴注，并限定療程不超過 10 d，并強(qiáng)調(diào)要注意藥物的不良反應(yīng)、禁忌證及與其他藥物的相互作用等。

由于利巴韋林有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，在救治新冠肺炎患者的過程中，選用利巴韋林進(jìn)行抗病毒治療時，尤其應(yīng)注意利巴韋林的臨床應(yīng)用，需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，用藥時應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密觀察，警惕藥品不良反應(yīng)。本例患者嚴(yán)格按照診療方案推薦劑量使用，用藥前充分評估了患者各臟器功能良好，使用過程中嚴(yán)密監(jiān)測肝腎功能、血色素等變化，警惕藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。利巴韋林常見的不良反應(yīng)是貧血，較少見的不良反應(yīng)有頭痛、疲倦、失眠、惡心、食欲減退、嘔吐等。 利巴韋林幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，藥物吸收后迅速分布到身體各部位，進(jìn)入紅細(xì)胞后在紅細(xì)胞內(nèi)蓄積量大，可在紅細(xì)胞內(nèi)蓄積數(shù)周。利巴韋林進(jìn)入血液后，便在紅細(xì)胞中發(fā)生磷酸化，形成 5-三磷酸，由于人紅細(xì)胞磷酸酶的作用偏弱，因此紅細(xì)胞內(nèi)的磷酸化需要較長時間，從而導(dǎo)致大量的利巴韋林存留在紅細(xì)胞內(nèi)。利巴韋林發(fā)生溶血性貧血的概率與劑量呈正相關(guān)，尤其是日劑量超過1 000 mg時。因利巴韋林不會影響骨髓網(wǎng)織紅細(xì)胞的增生，僅是延遲網(wǎng)織紅細(xì)胞的成熟進(jìn)程，故利巴韋林引起的貧血為可逆性，停藥后會緩慢上升。據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，使用利巴韋林的患者約有 10% 的比例會出現(xiàn)Hb下降到 10 g/dL 以下的情況，尤其是在初始用藥的前2周，停藥后需要4～8周時間才能逐漸恢復(fù)[14]。導(dǎo)致使用利巴韋林后出現(xiàn)嚴(yán)重貧血具有以下高風(fēng)險因素，如女性、高齡、低體重、低Hb、腎功能損害和預(yù)處理使用血小板等。關(guān)于利巴韋林對臟器功能的影響，有研究者通過給豬飼喂食高劑量(0.1～0.2 g/kg體重)的利巴韋林，建立利巴韋林致實(shí)驗(yàn)豬急性中毒實(shí)驗(yàn)動物模型，病理觀察顯示實(shí)驗(yàn)豬的肝臟腫大，有明顯淤血現(xiàn)象，色淡、質(zhì)脆；腎臟明顯腫大、有出血，色淡，包膜易剝離，質(zhì)脆易碎[15]。一項關(guān)于利巴韋林在仔豬體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)與毒理學(xué)研究結(jié)果顯示，中、高劑量組實(shí)驗(yàn)豬的肝、腎、心、骨髓、血液、消化道、胰腺、腦均有明顯的組織學(xué)改變，肝細(xì)胞發(fā)生輕微的顆粒變性，見大量含鐵血黃素巨噬細(xì)胞，腎小管上皮細(xì)胞變性壞死，見蛋白管型。該毒理學(xué)機(jī)制主要與利巴韋林對各組織器官的泛嗜毒性有關(guān)[16]。因此，臨床上使用利巴韋林時應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其在本身存在肝腎功能異常時應(yīng)慎用。

此例危重型新冠肺炎患者在使用利巴韋林后，迅速出現(xiàn)臟器損害表現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、肌酐水平短時間內(nèi)迅速升高，并出現(xiàn)Hb水平下降。經(jīng)停用該藥后，肝腎功能逐漸恢復(fù)，經(jīng)輸血治療后Hb水平穩(wěn)定。探究重癥新冠肺炎患者使用利巴韋林抗病毒后迅速出現(xiàn)溶血、肝腎功能損害等不良反應(yīng)原因和機(jī)制，考慮與以下2個因素有關(guān)：(1)新冠病毒本身對機(jī)體多系統(tǒng)、多臟器有損害。感染新冠病毒后，病毒首先與細(xì)胞膜上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2(ACE2)結(jié)合，導(dǎo)致機(jī)體局部或全身發(fā)生氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致組織、細(xì)胞缺氧，這是新冠病毒感染機(jī)體后的基礎(chǔ)病理生理機(jī)制。而病程的最終發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，則由機(jī)體的炎癥和抗炎反應(yīng)的斗爭和抗衡結(jié)果而定，輕型患者可無明顯的臨床表現(xiàn)，重型/危重型患者則會進(jìn)展為休克、難以糾正的代謝性酸中毒、凝血功能障礙、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多器官功能衰竭等，甚至導(dǎo)致患者死亡[17]。該例患者經(jīng)過前期的積極處理后，已度過炎癥風(fēng)暴期，經(jīng)評估，患者肺功能尚未恢復(fù)，需要交替進(jìn)行無創(chuàng)通氣和高流量吸氧來維持氧合，在呼吸支持下，患者各項體征和肝腎功能等尚穩(wěn)定，為促進(jìn)體內(nèi)病毒清除，在此階段加用了利巴韋林，在使用利巴韋林后，患者迅速出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)?；颊咴谟盟幒蠖虝r間內(nèi)即出現(xiàn)臟器的損害和Hb水平下降的不良反應(yīng)，考慮同患者新冠病毒感染后機(jī)體本身的重癥狀態(tài)有關(guān)，即患者處于重型/危重型的階段本身應(yīng)作為納入使用利巴韋林的高風(fēng)險因素的評估條件之一。導(dǎo)致重癥新冠肺炎患者使用利巴韋林抗病毒后迅速不良反應(yīng)的因素二：重癥新冠肺炎患者的低氧血癥。新冠病毒感染機(jī)體的基本病理生理機(jī)制是病毒與人體細(xì)胞膜上的ACE2結(jié)合，ACE2在人體各個組織中均有表達(dá)，最豐富的是在肺泡上皮上表達(dá)[18]。但此次新冠肺炎患者的感染多以肺部為主要表現(xiàn)，重型/危重型患者臨床上主要表現(xiàn)為低氧血癥。從重癥新冠肺炎患者的肺部病理解剖可以看出，由于肺泡腔內(nèi)大量漿液滲出，肺泡形成透明膜，肺泡間隔血管充血、水腫伴灶性肺組織出血、壞死、機(jī)化和肺間質(zhì)纖維化。因此，肺作為新冠病毒感染后受損害的首要靶器官，發(fā)生低氧血癥是重癥新冠肺炎的典型臨床特征之一。此例患者在使用利巴韋林期間呼吸衰竭尚未糾正，持續(xù)在呼吸機(jī)和高流量氧療儀交替使用進(jìn)行呼吸支持下氧合指數(shù)為234(氧分壓117 mm Hg，吸氧濃度50%)，在機(jī)體的這種缺氧狀態(tài)下，使用利巴韋林不良反應(yīng)大的風(fēng)險會大大增加，因此使用該藥務(wù)必嚴(yán)密監(jiān)測Hb和肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)該例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后，即刻予以停藥，并予以對癥處理，為防止貧血和低氧血癥給患者帶來雙重打擊，影響預(yù)后，隨即予以輸注懸浮紅細(xì)胞增加機(jī)體的攜氧能力，以增加氧供。經(jīng)一系列積極處理后，患者的Hb未再下降，肝腎功能也恢復(fù)正常。

綜上所述，鑒于利巴韋林本身的藥理學(xué)特點(diǎn)和不良反應(yīng)的存在，將其用于輕型、普通型患者的適應(yīng)證偏廣，而用于重型、危重型新冠肺炎抗病毒治療時，應(yīng)充分評估重癥患者使用該藥的高風(fēng)險因素，如患者的基礎(chǔ)疾病、機(jī)體缺氧的程度和器官功能的狀態(tài)等，充分考慮患者對藥物的耐受性和反應(yīng)性，評估用藥的利與弊；同時，在用藥的過程中，務(wù)必密切監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能等情況，及時發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，及時停藥并予以對癥處理。新冠肺炎作為一個人類面臨的新的疾病，也給研究者們帶來了新的挑戰(zhàn)，基于對利巴韋林藥物不良反應(yīng)的考慮，尤其是針對不同的COVID-19分型患者，結(jié)合其器官功能耐受性不一樣，采用同一劑量、同一療程也存在一定的爭議。建議在真實(shí)世界環(huán)境下進(jìn)一步明確利巴韋林對重型/危重型新冠肺炎患者用藥的安全性和對長期預(yù)后影響的評估。