張曉娟

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 洛陽 471003）

卵巢癌屬于總體發(fā)病率不高，但危害程度較大的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，早期可無任何不適表現(xiàn)，通常隨著疾病的發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)腹部腫塊，腹痛和尿頻尿急等癥狀，但上述癥狀不典型，因此大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于卵巢癌中晚期[1]。

如何提升晚期卵巢癌患者的治療效果以提高患者生活質(zhì)量是目前臨床研究的熱點(diǎn)[2]，紫杉醇+順鉑的化療方案是目前臨床用于治療晚期卵巢癌患者的常用方案；但需要靜脈使用，因此在化療維持治療中藥物毒副反應(yīng)較大，患者依從性差。奧拉帕利（Olaparib）是一種口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（Poly-ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑，是目前治療卵巢癌的新型靶向藥物，對(duì)乳腺癌易感基因（Breast cancer susceptibility genes，BRCA）突變型卵巢癌具有確切的療效，同時(shí)由于安全性良好、且為口服片劑易于服用，使患者治療的依從性明顯提高。本研究通過對(duì)晚期卵巢癌患者應(yīng)用奧拉帕利聯(lián)合TP化療方案治療分析聯(lián)合治療的療效及毒副反應(yīng)評(píng)估，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年6月至2019年10月我院腫瘤科收治的晚期卵巢癌的患者132例的臨床資料，按照治療方案不同分為聯(lián)合組（奧拉帕利聯(lián)合TP化療）和基礎(chǔ)組（TP化療治療），每組66例。聯(lián)合組患者年齡32～64歲，平均年齡44.32±6.37歲，病程1～5 y，平均病程2.16±1.09 y；根據(jù)病理類型分為：上皮性卵巢癌26例，透明細(xì)胞癌15例，輸卵管癌12例，原發(fā)性腹膜癌13例；基礎(chǔ)組患者年齡30～63歲，平均年齡43.68±7.24歲，病程1～5 y，平均病程2.38±1.02 y；根據(jù)病例類型分為：上皮性卵巢癌28例，透明細(xì)胞癌14例，輸卵管癌11例，原發(fā)性腹膜癌13例；兩組患者在年齡，病例類型等臨床資料比較上無差異（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合晚期腫瘤癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]且經(jīng)病理學(xué)檢查后確診；入院前未經(jīng)過相關(guān)治療；未合并其他惡性腫瘤；患者臨床資料完整且資源簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要器官嚴(yán)重疾病者；卡式功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky，KPS）[4]評(píng)分＜50分者；有相關(guān)藥物過敏史或者過敏體質(zhì)者；有精神疾病的患者。

1.2 方法

基礎(chǔ)組患者接受TP化療方案（紫杉醇+順鉑）治療，方法如下：以21 d為周期，治療3個(gè)周期，在每個(gè)治療周期第1 d，靜脈注射紫杉醇注射液（海南紫杉園制藥有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H20066558；5 mL：30 mg）150 mg·m-2；并靜脈滴注順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字H20073653；20 mg）50 mg·m-2+0.9%氯化鈉注射液500 mL。

聯(lián)合組患者在基礎(chǔ)組患者的治療方案基礎(chǔ)上，在每個(gè)化療周期的第1至第10 d口服奧拉帕利片（AstraZeneca AB生產(chǎn)；H20180048；100 mg）200 mg Bid，服藥期間若出現(xiàn)不良反應(yīng)可減少藥量至150 mg Bid，若患者出現(xiàn)不可接受的毒副反應(yīng)即中止用藥并給予相應(yīng)的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效對(duì)比

根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]（Response evaluation criteria in solid tumors，REcIST）對(duì)患者治療后的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（Complete response，CR）：治療后所有病灶完全消失，而且病灶完全消失至少持續(xù)4 w以上；部分緩解（Partial response，PR）：通過治療病灶減少50%以上并且至少持續(xù)4 w以上；穩(wěn)定（Stable disease，SD）：病灶大小或數(shù)量無變化或增大＜25%，或減少＜50%，并且至少持續(xù)4 w以上；進(jìn)展（Progressive disease，PD）：病灶增大25%以上?？陀^有效率=（PR+DR）例數(shù)/總例數(shù)，疾病控制率=（PR+DR+SD）例數(shù)/總例數(shù)；遠(yuǎn)期療效：對(duì)所有患者定期進(jìn)行電話隨訪或者門診隨訪，為期1 y，統(tǒng)計(jì)患者的復(fù)發(fā)率。

1.3.2 毒副反應(yīng)對(duì)比

統(tǒng)計(jì)兩組患者治療過程中的毒副反應(yīng)發(fā)生情況，包括貧血，白細(xì)胞減少，脫發(fā)，肝損傷以及惡心嘔吐。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)比

聯(lián)合組客觀有效率和疾病控制率明顯高于基礎(chǔ)組（P＜0.05）；復(fù)發(fā)率則明顯低于基礎(chǔ)組（P＜0.05），見表1。

表1 患者臨床療效比較（n=66）

2.2 毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

聯(lián)合組貧血發(fā)生率明顯高于基礎(chǔ)組（P＜0.05）；但兩組患者在惡心嘔吐、脫發(fā)、肝損傷、白細(xì)胞減少等毒副反應(yīng)發(fā)生率比較上未見明顯差異（P＞0.05），見表2。

表2 患者治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率比較（例（%），n=66）

3 討論

卵巢處于盆腔的深部，卵巢癌早期并不表現(xiàn)出明顯或具特異性的癥狀，因此癌癥病變難以發(fā)現(xiàn)，大部分患者確診時(shí)已處于晚期。卵巢癌的發(fā)病原因尚未有明確定論，目前研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌易感基因（Breast cancer susceptibility genes，BRCA）突變的患者乳腺癌和卵巢癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯提升[6]，采用紫杉醇與順鉑聯(lián)合用藥的TP化療方案具有良好的臨床療效，且使用奧拉帕利持續(xù)治療能明顯提高鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期，有利于患者預(yù)后[7]。

PARP酶與DNA轉(zhuǎn)錄、修復(fù)等過程密切相關(guān)，奧拉帕利屬于PARP抑制劑，通過抑制PARP活性，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的DNA損傷無法修復(fù)，最終走向凋亡；同時(shí)還能提高細(xì)胞毒作用降低腫瘤活性[8]。BRCA和DNA損傷的同源重組修復(fù)有關(guān)，BRCA蛋白質(zhì)缺陷則會(huì)使發(fā)生惡變的細(xì)胞非常依賴于PARP酶的作用，這為PARP抑制劑發(fā)揮作用提供了基礎(chǔ)[9]。本研究應(yīng)用奧拉帕利聯(lián)合TP化療方案后結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者客觀有效率及疾病控制率均顯著高于基礎(chǔ)組，1年后患者復(fù)發(fā)率低；這提示聯(lián)合治療對(duì)腫瘤臨床療效顯著，可延長患者無病生存期。且大量臨床研究顯示使用奧拉帕利最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為貧血，在藥量減量后癥狀可緩解[10]，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組貧血發(fā)生率較高，其他不良反應(yīng)發(fā)生率并未隨著用藥種類的增多而上升，且患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀表現(xiàn)較輕，大多能夠自行緩解或者經(jīng)減少藥量后可緩解，提示該方案安全性較高。

綜上所述，奧拉帕利聯(lián)合TP化療方案治療能顯著提高晚期卵巢癌患者的近期臨床療效，降低復(fù)發(fā)率，安全性高，值得推廣應(yīng)用。

PROGRESS

Tympanostomy Tubes or Medical Management for Recurrent Acute Otitis Media

Alejandro Hoberman, et al.

Conclusions: Among children 6 to 35 months of age with recurrent acute otitis media, the rate of episodes of acute otitis media during a 2-year period was not significantly lower with tympanostomy-tube placement than with medical management.

N Engl J Med. 2021 May 13;384(19):1789-1799. doi: 10.1056/NEJMoa2027278.